203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 757 B 2 b) 7,2 rész 7. közbenső tennék és 120 rész etanol elegyét Parr-készülékben 1,7 rész 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében 3,5* 105 Pa nyomás alatt hidrogénezzük. A hidrogén számított mennyiségének felvétele után a katalizátort diatomafőldön szűrjük, a csapadékot diklőr-metánnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. így 5,5 rész (96,9%) 9-amino-3,4-dihidro-2-metil-5H-l,4-benzodiazepin-5-on-hoz jutunk (8. közbenső termék). „B": a végtermékek előállítása 4. példa 19,8 rész 4. közbenső termék és 7,2 rész karbamid keverékét 210-222 ’C közötti hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a habzás és a gáz alakú ammónia eltávozása meg nem szűnik (körülbelül 10 perc), majd a reakcióelegyet körülbelül 100 °C-ra hűtjük, és 120 rész 1 n sósavoldattal felforraljuk. Az oldatot az olajszerű maradékról leöntjük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük. A szűrletet lehűlés után ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és a terméket 75 rész kloroformmal, majd 150 rész kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 24 rész izopropanollal alaposan átkevergetjük, szűrjük és előbb etanolból, majd 4-metil-2-pentanonból átkristályosítva 2,5 rész (11,5%) 6-benzil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on-t kapunk, op.: 205 °C (14. számú vegyület). 5. példa 8 rész 14. számú vegyület (4. példa terméke), 1 rész 10%-os csontszenes palládium-katalizátor és 80 rész jégecet keverékét körülbelül 38 ’C-on hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, és az ecetsavat lepároljuk. A maradékot 75 rész vízben oldjuk, és 30 rész tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával lúgosítjuk. A szobahőmérsékleten kikristályosodó terméket szűrjük, és 20 rész izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,7 rész (66,8%) 5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk] [1,4] benzodiazepin-2( 1 H)-on-t kapunk, op.: 190,5 “C (11. számú vegyület). 6. példa 5,0 rész 6. közbenső terméket 25 ’C-on argonáramban 5,55 rész lítium-[tetrahidrido-aluminát] és 154,5 rész 1,4-dioxán szuszpenziójához adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor 10 ’C-ra hűtjük, és előbb 5,55 rész vizet, utána 9,16 rész 15%-os nátronlúgoldatot, majd 16,65 rész vizet adunk hozzá (óvatosan), 2 órán át keverjük, majd szűrjük. A csapadékot előbb 178 rész tetrahidrofuránnal, majd 133 rész diklór-metánnal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot 7,36 rész 4-metil-morfolin és 133 rész diklór-metán oldatába öntjük, és az így kapott oldatot 15 perc alatt 0 *C hőmérsékleten, nitrogénáramban 4,82 rész triklór-metil-(klőr-formiát) és 160 rész diklór-metán oldatába adagoljuk. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és utána betőményítjük. A maradékhoz 70 rész 15%-os vizes 1,4-dioxán-oldatot adunk, és nitrogénáramban 45 percig gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, és kétszer extraháljuk 66,5 rész diklór-metánnal. A vizes réteget szűrjük, és tömény ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A csapadékot szűrjük, csekély mennyiségű hideg vízzel mossuk, szárítjuk, és egymás után kétszer, egyenként 6,24 rész izopropanollal alaposan átdolgozzuk. így 1,59 rész (32,1%) (+)-(S)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-2(lH)-on-t kapunk, op.: 206,5 °C (12. számú vegyület). 7. példa 6,5 rész 11. számú vegyület (5. példa terméke), 4,65 rész 3-bróm-l-propén, 3,85 rész trietil-amin, néhány kristály kálium-jodid és 80 ml 1-butanol elegyét 15 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 100 rész vizet adunk, és a terméket kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 160 rész forró diizopropil-éterrel alaposan átkevetjük, aktív szénnel felforraljuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A kapott terméket az oxalát sója útján a szokásos módon tisztítjuk, majd felszabadítjuk a tiszta bázist. Ez utóbbit 20 rész diizopropil-éterből, majd utána 12 rész izopropanolból átkristályosítva 2,5 rész (32,1%) 5-metil-6-(2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - -jk] [ 1,4]benzodiazepin-2( 1 H)-on-hoz jutunk, op.: 138 ’C (22. számú vegyület). 8. példa 1.0 rész 11. számú vegyület (5. példa terméke), 0,816 rész kálium-jodid, 0,782 rész nátrium-karbonát és 56,4 rész dimetil-formamid oldatához keverés közben 14 rész dimetil-formamidban oldott 0,88 rész l-bróm-3-metil-2- -butént adunk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22,5 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet körülbelül 70 ’C-on bepároljuk. A maradékot kétszer megoszlatjuk 130 rész diklór-metán és 100 rész víz, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között (50:50 térfogatarányban). A vizes fázisokat egyesítjük, és 78 rész diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot 100 rész telített konyhasóoldattal kirázzuk, a kivonatot szárítjuk, színjük, és vákuumban 40 ’C körüli hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 16 rész acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk, és az elegyet 45 percig 0- 5 °C hőmérsékleten hűtjük. Akristályos terméket szűrjük, 4 rész 0-5 'C hőmérsékletű acetonitrillel mossuk, és másnapig vákuumban 78 ’C-on szárítjuk. így 0,805 rész (60,3%) (±)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidro irnidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-2( 1 H)-on-t kapunk, op.: 158,0 *C (28. számú vegyület). 9. példa 1.00 rész 11. számú vegyület (5. példa terméke), 1,33 rész 1-hidroxi-lH-benzotriazol és 23,5 rész dimetil-for-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 í 60 8
