203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 757 B 2 sére. Ilyen retrovírusok például a humán HÍV és HTLV-I vírusok (az emberi T-limfotróp-I típusú vírusok), amelyek leukémiát és limfómát okoznak. A nem emberi, állati retrovírusfertőzésekre példaként említjük a macskafélék leukémiavírusa által előidézett fertőzéseket, amelyek leukémiát és immunhiányt idéznek elő. A találmány szerinti vegyületek hatóanyagokként való alkalmazásával megelőzhetők vagy kezelhetők például a HTV és más patogén retrovírusokkal kapcsolatos kóros állapotok, így az AIDS, az AIDS-kapcsolatú komplex tünetcsoport (ARC), a súlyosbodó generalizált limfoadenopátia (PGL), valamint a retrovírusok által előidézett, idült központi idegrendszeri zavarok, így a HÍV fertőzéssel kapcsolatos elmegyengülés és a multiplex szklerózis. Vírusellenes, különösen retrovirus elleni hatásuk alapján az (I) általános képletí vegyületek különböző adagolási módokra alkalmazható gyógyászati készítményekké alakíthatók. A találmány értelmében ezeket a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy hatóanyagként egy (I) általános képlett! vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciős sója hatásos mennyiségét egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal bensőleg összekeverjük. A vivőanyag sokféle lehet, egyrészt az előállítás körülményeitől, másrészt a kívánt adagolási formától függően. A gyógyászati készítményeket kívánatos és célszerű az adagolási egység formájában előállítani. Az adagolási egységeket például orális rektális, perkután (bőrőn át történő) vagy parenterális adagolás céljára alakíthatjuk ki. így például, ha a készítményt orális adagolás céljára állítjuk elő, akkor bármilyen, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- vagy segédanyagot alkalmazhatunk, ilyenek például a víz, glikolok, olajok és alkoholok, ha folyékony készítményt, például szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket és oldatokat állítunk elő; sziláid készítmények, például porok, pilulák, kapszulák és tabletták előállítása során szilárd vivőanyagokként keményítőt, cukrokat, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat és a szétesést elősegítő szereket alkalmazhatunk. Az adagolás könnyedsége szempontjából a tabletták és a kapszulák jelentik a legelőnyösebb, orális adagolás céljára megfelelő egységformát; ebben az esetben nyilvánvalóan szilárd vivőanyagokat alkalmazunk. Parenterálisan adagolható készítmények céljára vivőanyagként általában steril vizet, vagy legalább nagy részben steril vizet alkalmazunk, azonban a készítményhez más komponenseket, például az oldékonyságot növelő anyagokat is adhatunk. Befecskendezhető oldatokat állíthatunk elő például úgy, hogy vivőanyagként konyhasóoldatot, glükózoldatot, vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Befecskendezhető oldatokat úgy is előállíthatunk, hogy megfelelő folyékony vivőanyagban szuszpendálószereket alkalmazunk. Bőrön át történő adagolás céljára olyan készítményeket állítunk elő, amelyek vivőanyaga kívánt esetben a bőrön történő áthatolást fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben megfelelő, kisebb mennyiségekben hozzáadott olyan segédanyagokkal együtt, amelyek a bőrt jelentősen nem károsítják. E segédanyagok megkönnyíthetik a bőrre történő adagolást és/vagy megkönnyíthetik a kívánt készítmények előállítását E készítményeket különböző módokon adagolhatjuk, például foltszerűen, kenőcs vagy transzdermális tapasz alakjában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciős sói jobban oldódnak vízben, mint a megfelelő bázisok, s ezért vizes készítmények előállítására alkalmasabbak. Különösen célszerű a fentebb említett gyógyászati készítmények előállítása az adagolási egység alakjában, az adagolás könnyedségének és egyenletességének a biztosítására. E leírásban adagolási egységen értjük azt a fizikailag elhatárolt egységet, amely a hatóanyag előre meghatározott azon mennyiségét tartalmazza, amely a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverve a kívánt terápiás hatás kiváltásához elegendő. Ilyen adagolási egységek például a tabletták (beleértve az osztóvonallal ellátott és bevonatos tablettákat is), kapszulák, pilulák, portasakok, ostyák, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, valamint kávéskanálnyi és evőkanálnyi adagokat és azok elkülönített többszöröseit tartalmazó készítmények. A jelen találmány révén lehetővé válik olyan módszer is, amelynek útján a fentebb említett vírusbetegségekben szenvedő melegvérű állatok vírusbetegségeit kezeljük, s amely kezelési módszer abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciős sójának vagy sztereoizomer alakjának vírusellenes hatás szempontjából hatékony mennyiségét adagoljuk. A vírusbetegségek kezelésében tapasztalt szakember a leírásban közölt eredmények alapján a hatásos antivirális mennyiséget könnyen megállapíthatja. Általában elfogadható, hogy a hatásos mennyiség 0,1- 200 mg/testsúly-kg, különösen 1-50 mg/testsúly-kg. A szükséges dózist célszerűen két, három vagy négy részdózisra elosztva, a nap folyamán megfelelő időközökben adagoljuk. A részdózisokat az adagolási egység formájában alakíthatjuk ki amelyek például egyenként 1- 1000 mg, különösen 5-200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor a részek tömegrészeket jelentenek. „A”: példák a közbenső termékek előállítására 1. példa a) 2,6 rész 2-bróm-3-nitro-benzoesav-metil-észter, 1,75 rész N-[(2-amino-l-metil)-etil]-benzil-amin és 1,06 rész nátrium-karbonát 8 rész 1-butanollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 20 rész vizet adunk, és a terméket kétszer extraháljuk 30 rész kloroformmal, az egyesített kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az olajszerű maradék alakjában kapott szabad bázist a szokott módon hidrokloriddá alakítjuk. Az így kapott sót szűrjük, izopropanollal mossuk, és szárítjuk. így 3,4 rész (89,5%) 3-nitro-2-{[2-metil-2-(benzil-amino)-etil]-amino}-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, opz 204 *C (1. közbenső termék). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
