203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 757 B 2 ményzselatin-kapszulába töltjük. így minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz. 16. példa Filmbevonatos tabletták előállítása A tablettamag készítése 100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, és a keveréket 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90®) körülbelül 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, megszárítjuk és ismét szitáljuk, majd 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel®) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex®) adunk hozzá. Az egész keveréket alaposan összekeverjük, és tablettákká sajtoljuk. így 10 000 tablettát kapunk, amelyek egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak A tablettabevonat készítése 10 g metilcellulóz (Methocel 60 HG®) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps®) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk, e keveréket 75 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 2,5 ml glicerint adunk hozzá. Közben 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldjuk. Ezt az utóbbi oldatot az előbbi oldathoz adjuk, és az egyesített elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109®) adunk, és az egész keveréket homogenizáljuk. A fentiek szerint készült tablettamagvakat az így kapott keverékkel bevonókészülékben burkoljuk. 17. példa Injekciós oldat előállítása 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 g 4- -hidroxi-benzoesav-propil-észtert körülbelül 500 ml injekciós célra alkalmas, forrásban lévő vízben oldunk, utána körülbelül 50 °C-ra hűtjük, és keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 literre töltjük. így olyan oldatot kapunk, amelynek 1 ml térfogata 4 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (lásd az Egyesült Államok XVII. kiadású Gyógyszerkönyvét, 811. old.), és steril tartóedényekbe töltjük. 18. példa Végbélkúpok előállítása 3 g hatóanyagot 3 g borkősav 25 ml polietilénglikol 400 ml oldószerrel készült oldatában oldunk. Közben 12 g felületaktív szert (SPAN®) és 300 g tömeghez elegendő trigliceridet (Witepsol 555®) összeolvasztunk, és ez utóbbi keveréket az előbbi oldattal alaposan összekeverjük. Az így kapott keveréket 37-38 *C hőmérsékleten öntőformákba öntjük, s így 100 végbélkúpot kapunk, amelyek mindegyike 30 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidroimidazo[l,4]benzodiazepin-2-on-származékok- ahol R1 jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkil-, 3- 6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; vagy egy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése: hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R4 jelentése: hidrogénatom; adott esetben hidroxilcsopoittal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; R5 jelentése: hidrogénatom, valamint azok sztereoizomerjei, sztereoizomer-keverékei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-származékot - amelyben Rl, R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben- egy L-C(-0)-L általános képletű karbonilképző reagenssel - ahol L kilépőcsoportot jelent - adott esetben a reakció körülményeivel szemben közömbös (inert) oldószerben és bázis jelenlétében reagáltatunk; vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-a) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2, R3, R4 valamint R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (I-b) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3, R4 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, a reakció körülményeivel szemben közömbös oldószerben, fémkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában hidrogenolízis útján debenzilezünk; majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-c) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1_* jelentése a hidrogénatom kivételével ugyanaz, mint R1 jelentése az (I) képletben, és R2, R3, R4 valamint R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy fentiek szerint kapott (T-a) általános képletű vegyületet egy R1'*' W általános képletű reagenssel - ahol W reakcióképes kilépőcsoportot jelent, és Rl-a jelentése a hidrogénatomot kivéve ugyanaz, mint R1 jelentése az (I) képletben- inert oldószerben, egy bázis (előnyösen egy jodidsó) jelenlétében N-alkilezünk; vagy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-d) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1*1 jelentése a hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, 3-6 szénatomos alkenil- és 3-5 szénatomos alinilcsoport kivételével ugyanaz, mint R1 jelentése az (I) képletben, és R2, R3, R4 valamint R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy fentiek szerint kapott (I-a) általános képletű vegyületet egy R1_b-0 általános képletű ketonnal vagy aldehiddel - tűről R1-b egy R'^ '-H-ból származó geminális, kétértékű csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
