203756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-fenil-glicil-amino-3-klór-3-[1-karba-1-detia]-cefem antibiotikum szolvátjainak előállítására
1 HU 203 756 B 2 13C-NMR (75,48 MHz, D20/DC1): 21,99, 31,85 32,27, 37,77, 53,47, 57,37, 58,57, 123,5, 128,9, 130,6,131,4,132,5,133,8,164,4,165,7,166,3,169,9 ppm. IR (KBr korong): 2950-3620 cm1, (m és széles) 1772,7, 1691,7,1658,9,1598,1566,1409,1389, 1378, 1349,1325 (valamennyi közeg erős). [cc]íP-+17,85\c-1,02,0,1 normál HCl-ben. MS-350,352. 3. példa LY163 892 bisz(DMF) szintézise 4,59 g (16,92 mmól) porított nátrium-2-(R)-2-fenil-2- {[(Z)-metil-but-2-en-3 -il-oát] -amino }-acetátot szitán át beviszünk egy 250 ml-es gömblombikba, amely 75 ml DMF-et tartalmaz, keverés közben és nitrogéngáz légkörben. Ezután 22 pl metánszulfonsavat adunk a reakcióelegyhez, amelyet körülbelül -45 ’C-ra hűtünk. Az elegyhez hozzáadunk 47,6 pl dimetil-benzil-amint, majd 1,53 g (1,25 ml, 16,15 mmól) metil-klórformiátot. A reakcióelegyet körülbelül -45 *C-on keverjük körülbelül 50 percig. Az elegyhez ezután cseppenként hozzáadjuk 5,41 g (15,38 mmól) 7ß-amino-3-kl0r-3-(l-karba-l-detiacefem)-4-karbonsav-(4-nitro-fenil)-metil-észter 25 ml DMF-fel készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük és körülbelül 0’C-on melegítjük megközelítően 45 percig. A reakcióelegy hőmérsékletet körülbelül 5 ’C és 10 *C között tartjuk, majd a reakcióelegyhez hozzáadunk 6,89 ml vizet, 12,32 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot, 3,55 g cinkport és 8,93 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük körülbelül 5 óra hosszat és a pH-t 2,35-re állítjuk be trietil-aminnal. Az elegyet szűrjük és a pH-t 4,6-ra állítjuk trietilaminnal. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, a kivált szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük és 30 ml 9:1 tf/tf arányú DMF/víz-eleggyel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk körülbelül 10 óra hosszat és így 4,8 g LY163 892 bisz(DMF)-szolvátot kapunk. Ezt az anyagot tovább tisztítjuk oly módon, hogy az anyagot 40 ml 9:1 tf/tf arányú DMF/víz-elegyben szuszpendáljuk. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük és a pH-t 1,7-re állítjuk be tömény hidrogén-klorid-oldattal. Az elegyet szűrjük és a pH-t 5,6-ra emeljük trietil-amin hozzáadásával. A kivált szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, 9:1 tf/tf arányú DMF/vízeleggyel mossuk és vákuumban szárítjuk 26 ’C-on. Ily módon 3,72 g LY163 892 bisz(DMF)-szolvátot kapunk. H-NMR (300 MHz, D20/DC1): 8,18 ppm (s, 2H); 7,79 (s, 1H); 5,65 (d, 1H); 5,51 (s, 1H); 4,21 (d vagy t, 1H); 3,28 (s, 6H); 3,12 (s, 6H); 2,84 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,58 (m, 1H). IR (KBr korong): 1772,7 cm1, 1691,7, 1659,9, 1599,1, 1566,3,1407,2,1389,8,1378,2, 1349,3 1325,3 (valamennyi közeg erős). [a]J?—1-12,68’, c-0,35,0,01 norniál HCl-ben. MS-350,352. 4. példa LY163 892 bisz(DMF)-szolvát átalakítása LY163 892-monohidráttá 4,0 g LY163 892 bisz(DMF) vizes szuszpenziójának a pH-ját 1,57-re állítjuk be tömény hidrogén-klorid-oldattal és az elegyet beoltjuk LY163 892-monohidráttal. A pH-t körülbelül 4,9-re állítjuk, miközben a hőmérsékletet megközelítőleg 50 *C-on tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, 6 ml vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Az elkülönített termék röntgensugár-elhajlási képe azt mutatja, hogy azonos az összehasonlításul szolgáló szabvánnyal. Karl Fischer analízis: 4,36 tömeg% nedvesség. 5. példa LY163 892 dihidrát-mono(DMF) átalakítása LY163 892-monohidráttá 9,75 liter vizet beleszűrünk egy edénybe és utána 275 ml (12 mól) hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd az oldatot 20 'C-on keverjük 10 percig. Ezt követőén 1465,0 g 7ß-[2’-(R)-2’-fenil-2’-amino-acetamido]-3- -klór-3-(l -karba- l-detiacefem)-4-karbonsav-dihidrát-mono(DMF)-et adunk az oldathoz és a keletkező szuszpenziót 15 percig keverjük. További 27,5 ml (12 mól) hidrogén-klorid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz és az egészet 20 percig keverjük az oldattá válás elősegítése érdekében. Ezután körülbelül 250 g (750 ml Darco G60) aktív szenet adunk az oldathoz és a keletkező szuszpenziót 24 ’C-on keverjük 30 percig. A szuszpenziót egy 18,5 cm-es Büchner-tölcséren szűrjük, amely üvegpapírt és még HYFLO szűrőanyagot tartalmaz. A szűrt oldatot még egyszer átengedjük HYFLO szűrőn, amikor bevisszük az edénybe és a HYFLO-t 600 ml vízzel öblítjük. Az oldatot ismét átszűrjük egy 11 cm-es Büchner-tölcséren, amely üvegszűrőpapírral van betakarva. A szúrt oldatot átengedjük HYFLO szűrőn és utána 47 ’C-ra melegítjük 55 perc leforgása alatt. Az oldat pH-ja lassan 1,55-re növekszik azáltal, hogy hozzácsepegtetünk trietil-amint 35 perc alatt. Ezután az oldatot beoltjuk 100 mg LY163 892- monohidráttal. A beoltott oldat pH-ját 1,8-ra növeljük trietil-amin lassú hozzáadása közben, majd az egészet lassan keverjük 1,25 óra hosszat. Az oldat pH-ját tovább emeljük 4,8-ra lassú keverés közben és a hőmérsékletet körülbelül 50 °C-on tartjuk. A keletkező szuszpenziót további 15 percig keverjük és utána 20 ’C-ra hűtjük. A szuszpenziót két 32 cm-es Büchner-szűrőn szűrjük, amelyek polipropilén betétet tartalmaznak, 30 perc alatt A két Büchner-szűrő mindegyikét ezután 500-500 ml szűrt és tisztított vízzel mossuk, de először lekapcsoljuk a vákuumot a szűrőkről és a mosófolyadékot 10 percig a szűrőkön hagyjuk, hogy átjárja a szűrendő anyagot és utána rákapcsoljuk ismét a szűrőket a vákuumra. Mindegyik szűrőt kétszer mossuk. A szűrőket ezután letakarjuk és 12 óra hosszat vákuumban tartjuk. A szárított szűrőpogácsákat tisztított levegőjű kemencébe tesszük és 30 *C-on szárítjuk 48 óra hosszat. Ily módon 894,5 g kristályos LY163 892-monohidrátot kapunk. Kitermelés 74,3 tömeg%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
