203756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-fenil-glicil-amino-3-klór-3-[1-karba-1-detia]-cefem antibiotikum szolvátjainak előállítására
1 HU 203 756 B 2 oldatának az aktiválását hidrogén-klorid-oldattal és a kristályosodás megindulását előnyösen úgy érjük el, hogy az oldat pH-ját körülbelül 4,8-ra állítjuk be előnyösen trietil-aminnal. A szuszpenziót, amelyet a kiindulási anyag oldatának közelítőén 4 pH-ra történő beállításával kaptunk, hagyományos módon Büchner-tölcséren való vákuumszűréssel szűrjük. A szűréssel összegyűjtött kristályokat mossuk és levegőn szárítjuk környezeti hőmérsékleten. Más változatban a melegen (50 *C-on) beállított pH-jú szuszpenziót körülbelül 20 *C-ra hűtjük, keverjük, szűrjük (Büchner-tölcséren) és az összegyűjtött szilárd anyagot 30 °C-on szárítjuk 24-48 óra hosszat hagyományos módon, például tisztított levegőjű kemencében. A találmány - ahogy említettük - eljárást szolgáltat az (I) képletű vegyület kristályos bisz(N,N’-dimetilformamidj-szolvátjának az előállítására, amelynek során az (I) képletű vegyületet feloldjuk vizes NJí’-dimetil-formamidban, az oldat pH-ját közelítőleg 5-6 értékűre állítjuk be, ezután az elegyet szűrjük és a terméket vákuumban szárítjuk. A találmány - ahogy említettük - kiterjed az (I) képletű vegyület kristályos dihidrát-mono(N,N’-dimetil-formamid)-szolvát formájának az előállítására is, amelynek során az (I) képletű vegyületet feloldjuk vizes NJí’-dimetil-formamidban, a pH-t körülbelül 5-6- ra állítjuk be, ezután az elegyet szűrjük és a terméket levegőn szárítjuk. A találmány magában foglalja továbbá az (I) képletű vegyület kristályos mono(N,N’-dimetil-formamid)szolvát formájának az előállítását is, amely abban áll, hogy az (I) képletű vegyületet feloldjuk vizes N.N’-dimetil-formamidban, az oldat pH-ját 5,9-re állítjuk be, acetonitrilt adunk hozzá, a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk valamivel a szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten. A kővetkező példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: DMF - dimetil-formamid; NMR - mágneses magrezonancia-spektrum; MS - tömegspektrum és IR - infravörös spektroszkópia. Az NMR-spektrumokkal kapcsolatban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: „s” singlet, „d” düblet, „t” triplet, „q” kvartét és „m” multiplet Az NMR-spektrumokat egy General Electric QE- 300-as 300 MHz készüléken kaptuk. A kémiai eltolódásokat ppm-értékben (parts per million lefelé tetrametil-szilánból). Kísérleti rész 1. példa LY163 892 dihidrát-mono(DMF) szintézise 30 g (138,5 mmól) 7ß-amino-3-ld0r-3-(l-karba-l-detiacefem)-4-karbonsav 420 ml DMF-fel készített szuszpenziójához 23 'C-on nitrogéngáz légkörben hozzáadunk 0,1 ml klór-trimetil-szilánt és 36,7 g (180 mmól) NJí’bisz(trimetil-szilil)-karbamidot. Az elegy 15 perc alatt homogénné válik és utána 30 percig keverjük 23 'C-on. Az oldatot körülbelül -55 “C és -60 'C közötti hőmérsékletre hűtjük és ezt követően hozzáadunk 12,1 ml (11,83 g, 149,6 mmól) piridint, adagonként pedig 5 perc alatt beviszünk 2-(R)-2-fenil-2-amino-acetü-kloridot. Az elegyet körülbelül -33 *C-ra melegítjük 30 perc alatt és ezen a hőmérsékleten tartjuk 75 percig. Ezt követően 8,17 ml metanolt adunk az elegyhez és az oldatot 0 ‘C-ra melegítjük. Ezután 45 ml vizet, majd annyi trietil-amint adunk az elegyhez, hogy a pH-ja körülbelül 3,2-re növekedjék. Az elegyet üvegpapíron színjük, szobahőmérsékletre melegítjük és a pH-ját 4,12 értékre állítjuk be. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 26 'C-on és a sűrű szuszpenzió pH-ját körülbelül 5,75-re állítjuk 1 óra alatt. A szuszpenziót szűrjük és a szűrőn maradt anyagot 10 %-os vizes DMF- fel mossuk. A terméket 12 óra hosszat levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot feliszapoljuk 500 ml 10 %-os vizes DMF-ben 5 óra alatt 25 'C-on, utána 10 %-os vizes DMF-fel mossuk és levegőn szárítjuk 40 'C-on állandó súlyig. Ily módon 52,95 g terméket kapunk. Kitermelés az elméleti hozam 83,3 tömeg%-a. H-NMR (D2O/DCI): 8,05 ppm (s, 1H); 7,48 (s, 5H); 5,34 (d, 1H); 5,23 (s, 1H); 3,92 (d vagy t, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 2,55 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,31 (m, 1H). 2. példa LY163 892 mono(DMF) szintézise 30 g (1385 mmól) 7ß-amino-3-kl6r-3-(l-karba-l-detiacefem)-4-karbonsav 500 ml 0,03 % vizet tartalmazó DMF-fel készített oldatához hozzáadunk közelítően 10 csepp trimetil-szilil-kloridot, majd 32,85 g N,N’-bisz(trimetil-szilil)-karbamidot. A reakcióelegyet 90 percig keverjük szobahőmérsékleten és utána körülbelül -50 'C-ra hűtjük. Az elegyhez hozzáadunk 10,8 ml (10,6 g, 122,7 mmól) piridint, ezt követően pedig 27,07 g (1315 mmól) 2-(R)-2-fenil-2-amino-acetil-klorid-hidrokloridot. Az elegyet körülbelül -35 'C-on keverjük megközelítőleg 1 óra hosszat és utána -50 'C-ra hűtjük. Az elegyhez hozzáadunk 7,32 ml metanolt 30 ml DMF-ben. Az elegyet 0'C- on keverjük 40 percig és utána 54 ml vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 15 'C-ra engedjük felmelegedni 30 perc alatt és lassú ütemben trietil-amint adunk hozzá mindaddig, ameddig az elegy pH-ja körülbelül 3,2 nem lesz. Az elegyet színjük és a szűrletet körülbelül 50 'C-ra melegítjük, majd addig adunk hozzá trietil-amint, ameddig az elegy pH-ja 4,6 nem lesz és utána az egészet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 1 óra hosszat Az elegyet ezután körülbelül 40 *C-on keverjük és utána addig adunk hozzá 1:1 tf/tf arányú DMF/trietilamin-elegyet, ameddig a pH körülbelül 5,9-re nem emelkedik. Ezután az elegyet 25 'C-ra hűtjük és 20 percig keverjük. Az elegyhez ezután 500 ml acetonitrilt adunk és a keletkező elegyet 30 percig keverjük, utána szűrjük és a kivált és a kiszűrt szilárd anyagot elkülönítjük, majd levegőkamrában 30 ‘C-on súlyállandóságig szárítjuk. Ily módon az LY163 892-mono(DMF)-et kapjuk. H-NMR (300 MHz, D20/DC1): 8,18 ppm (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 5,65 (d, J-4,8 Hz, 1H); 551 (s, 1H); 4,21 (d vagy t, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,12 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 158 (m, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
