203755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentenil-purin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 755 B 2 létből kapott olajjal kombináljuk, és az egyesített anyagot 200 g „Merck 7734” márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először kloroformot, majd kloroform és etanol elegyeit használva. Az ekkor kapott fehér csapadékot 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd szűréssel elkülönítjük. További 10 ml dietil-éterrel végzett mosás után a csapadékot vákuumban szárítjuk. így 1,47 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. kan (etanol) 261,4 nm (£j„ 443) ‘H-NMR (DMSO-ds): 8,14 (1H), 8,00 (1H), 7,20 (2H), 6,12 (1H), 5,95 (1H), 5,60 (1H), 3,66 (2H), 2,96 (1H), 2,69 (1H), 1,65 (1H), 0,74 (9H), 0,02 (6H). (d) 4. Köztitermék; (l’R,4’S)-9-(4-{[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil}-2-ciklopentén-l-il)-9H-purin-6-amin-l-oxid 1,37 g 3. köztiteimék 30 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1,29 g 80-90 %-os tisztaságú 3- -klór-peroxi-benzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevetjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó gyantát 10 ml etil-acetátban feloldjuk. Fehér csapadék kristályosodik ki. Ezt a csapadékot és a szűrlet bepárlásakor elkülönített anyagot feloldjuk 100 ml kloroformban, majd a kloroformos oldatot 10-10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, ezután 10- 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. A vizes mosófolyadékokat 50 ml kloroformmal visszaextraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd szüléssel elkülönítjük, további 10 ml dietil-éterrel mossuk és végül vákuumban megszántjuk. így 1,16 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. k^ (etanol) 235,4 nm (Ej*, 1324), 263,2 nm (£1*. 248), 300,2 nm (£1», 75) ‘H-NMR (CDCI3): 8,72 (1H), 8,02 (1H), 7,16 (2H), 6,21 (1H), 5,87 (1H), 5,72 (1H), 3,68 (2H), 3,04 (1H), 2,82 (1H), 1,74 (1H), 0,89 (9H), 0,06 (6H). (e) 5. Köztitermék: (rR,4’S)-7-(4-{[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil}-2-ciklopentén-l-il)-2- -imino-1,2-dihidro[ 1,2,4]oxadiazolo[3,2-i]-9H-purin-hidrobromid 1,08 g 4. köztiteimék 20 ml metanollal készült, jéggel hűtött szuszpenziójához keverés közben 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,34 g cianogén-bromid 20 ml metanollal készült oldatát. 15 perc elteltével a szuszpenziót szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, amikor oldatot kapunk. 90 perc elteltével az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd szűréssel elkülönítjük, további 25 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,37 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Am,, (etanol) 228,2 nm (£|ÍU 530), 285,2 nm (£)%, 445) ■H-NMR (CDCla); 10,20 (1H), 10,02 (1H), 8,37 (1H), 6,25 (1H), 6,01 (1H), 5,90 (1H), 3,69 (2H), 3,05 (1H), 2,86 (1H), 1,73 (1H), 0,86 (9H), 0,03 (6H). (f) 6. Köztitermék; (l’R,4’S)-9-(4-{[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil}-2-ciklopentén-l-il)-6- -(ciano-imino)-1,6-dihidro-1 -metoxi-9H-purin 1,36 g 5. köztitermék 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,2 ml trietil-amint, majd 40 perc elteltével 0,54 ml jód-metánt, amikor sárga oldatot kapunk. 3,75 óra elteltével az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetát és 20 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 20-20 ml vízzel kétszer, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott csapadékot 25 ml dietil-éterrel mossuk, szűréssel elkülönítjük, további 10 ml dietil-éterrel mossuk és végül vákuumban szárítjuk. így 0,865 g mennyiségben fehér csapadékként a lépés címadó vegyületét kapjuk. Km (etanol) 227,2 nm (El*, 449), 287,0 nm (£1*. 544), ■H-NMR: 8,23 (1H), 7,96 (1H), 6,24 (1H), 5,85 (1H), 5,65 (1H), 4,21 (3H), 3,66 (2H), 3,04 (1H), 2,77 (1H), 1,68 (1H), 0,88 (9H), 0,05 (6H). (g) 7. Köztitermék: (l’R,4’S)-9-(4-{[((l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil)-2-ciklopentén-l-il)-6- -(metoxi-amino)-9H-purin-2-amin 802 mg 6. köztitermék és 0,45 ml 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én 80 ml etanollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 3 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó olajat egy előző (4 %-os méretű) kísérletben kapottal egyesítjük és 40 g „Merck 9385” márkanevű szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá kloroformmal, majd kloroform és etanol elegyével eluálva. A kapott habot 10 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, 5 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, 594 mg terméket kapva. kau (etanol) 282,2 nm (£1%, 409) ■H-NMR (DMSO-dé): 9,76 (1H), 7,32 (1H), 6,53 (2H), 6,08 (1H), 5,88 (1H), 5,26 (1H), 3,72 (3H), 3,61 (2H), 2,90 (1H), 2,50 (1H), 1,52 (1H), 0,83 (9H), 0,02 (6H). (h) 8. Köztitermék: (lS,4R)-4-[2-amino-6-(metoxi-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-metanol 356 mg 7. köztiteimék 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,4 ml, tetrahidrofuránnal készült 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd a reakcióelegyhez 90 perc elteltével hirtelen 1 ml vizet adunk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 20 g „Merck 7734” márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroformot, majd kloroform és etanol elegyeit használva. így 243 mg mennyiségben szilárd csapadékként a lépés címadó vegyületét kapjuk. XniM (6-os pH-jú puffer) 280,2 nm (£1%, 534) ■H-NMR (DMSO-dé): 9,75 (1H), 7,39 (1H), 6,52 (2H), 6,10 (1H), 5,84 (1H), 5,27 (1H), 4,73 (1H), 3,40 (2H), 2,83 (1H), 2,55 (1H), 1,52 (1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
