203754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 754 B 2 10. példa 5.11- Dihidro-U-(4-{2-[(l-pirrolidinil)-metil]-l-piperidinil}-l-oxo-butil)-6H-pirido[2j-b][1,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 11-(4- -klór-1 -oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3 -b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 2-[(l-pirrolidinil)-metil]piperidinből. A kitermelés 4,7%. Az acetonitrilből kristályosított színtelen kristályok olvadáspontja 144- 145 *C. Elemi összetétel a C26H35N3O2 (447,60) képletre: számított C 69,77 H 7,43 N 15,65% talált C 69,93 H 7,43 N 15,77%. 11. példa 5.11- Dihidro-ll-(4-{4-[4-(l-pirrolidinil)-butil]-l-piperidinil}-l-oxo-butil)-6H-pirido[2 J-b][l ,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 11-(4- -klór-1 -oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onból és 4- [4-( 1 -pirrolidinil)-butil] - piperidinből. A kitermelés 36%. Aktív szén alkalmazásával acetonitrilből kristályosítva a színtelen kristályok olvadáspontja 152-154 °C. Elemi összetétel a C29H39N3O2 (489,66) képletre: számított C 71,14 H 8,03 N 14,30% talált C 71,04 H 8,03 N 14,46%. 12. példa ll-(4-{3-[4-(Dietil-amino)-butil]-l-piperidinil}-l-oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 11-(4- -klór-1 -oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3 -b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 3-[4-(dietil-amino)-butilpiperidinből. A kitermelés 4,7%. Az acetonitrilből kristályosított színtelen kristályok olvadáspontja 106-108 'C. Elemi összetétel a C29H41N5O2 (491,68) képletre: számított C 70,84 H 8,40 N 14,24% talált C 70,60 H 8,14 N 14,19%. 13. példa 5Jl-Dihidro-ll-(4-{3-[2-(l-pirrolidinil)-etil]-l-piperidinil}-! -oxo-butil)-6H -pirido[2,3-b][l ,4Jbenzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 11-(4- -klór-1 -oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] benzodiazepin-6-onból és 3-[2-(l-pirrolidinil)-etil-piperidinből, oldószerként dimetil-foimamid helyett acetonitrilt használva. A kitermelés 8,5%. Az acetonitrilből kristályosított színtelen kristályok olvadáspontja 126-128 'C. Rf-0,47 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV254 előrétegzett műanyag lemezek vékonyréteg-kromatográfiához; az oldószer diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. ammónia 68:15:15:2 térfogatarányú keveréke). Elemi összetétel a C27H35N3O2 (461,61) képletre: számított C 70,25 H 7,64 N 15,17% talált C 69,95 H 7,80 N 15,08%. 14. példa 5,11 -Dihidro-11 -(4-{3-[4-( 1 -pirrolidinil)•-butil]-1 -piperidinil}-1 -oxo-butil)-6H-pirido[2j-b][l,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 11-(4- -klór-1 -oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onból és 3-[4-(l-pirrolidinil)-butil]-piperidinből. A kitermelés 15,5%. Az acetonitrilből kristályosított színtelen kristályok olvadáspontja 110- 112 *C. Elemi összetétel a C29H39N5O2 (489,66) képletre: számított C 71,14 H 8,03 N 14,30% talált C 70,97 H 8,08 N 14,40%. 15. példa ll-(4-{3-[(Dietil-amino)-metil]-4-morfolinil}-l - -oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on 16,33 g (0,0632 mól) 3-[(dietil-amino)-metil]-4- -morfolin-butánsav és 2,0 g 75%-os paraffinolajos nátrium-hidrid-diszperzió keverékét 160 ml vízmentes dimetil-formamidban 50-80 *C-on addig melegítjük, amíg a hidrogénfejlődés befejeződik. A fenti sav nátriumsójához 13,20 g (0,0625 mól) 5,11-dihidro- 6H-pirido[2,3-bJ[l,4]benzodiazepin-6-ont adunk és - 10 cC-on 10 perc alatt 9,9 g (0,0646 mól) foszfor-triklorid-oxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 0 °C-on és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 300 g jégbe keverjük, a pH-értékét nátrium-hidroxiddal 9-re beállítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot néhány csepp diizopropil-éterrel eldörzsöljük, ekkor a termék kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk és terc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk. így 6,55 g (23 %) színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 108-110 °C. A termék a vékonyréteg-kromatogramm, a keverék-olvadáspont, az ER-, UV- és 'H-MMR-spektrum szerint tökéletesen azonos az 5. példa szerint kapott anyaggal. A következő példák néhány gyógyszerkészítményt és előállításukat szemléltetik. I. példa Tabletták 5 mg ll-(4-{3-[(Dietil-amino)-metil]-4~morfolinil}-l-oxo-butil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[23-b][l,4]benzodiazepin-6-onnal Összetétel 1 tablettára: hatóanyag 5,0 mg tejcukor 148,0 mg burgonyakeményítő 65,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg 220,0 mg Előállítási eljárás: a burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és a fenti nyákkal 1,5*1 O'3 m lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45 ‘C-on szárítjuk, a fenti szitán még egyszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
