203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 Az új aminok előállítása A példa 1 -(4-Toluols zulfonil)-4-hidroxi-D-prolin etil-észter 10 g (50 mmól) 4-hidroxi-D-prolin-etil-észter hidroklorid (amelyet G. L. Baker, S. J. Fritschei, J. R. Stille és J. K. Stille, J. Org. Chem., 1981, 46, 2954, közleményében leírt eljárással állítunk elő) 100 ml száraz piridinben készült hideg oldatához +5 °C-on részletekben 10,66 g (56 mmól) 4-toluoIszulfonil-kloridot adunk. A kapott sötét oldatot 24 óráig +5 'C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2000 ml diklórmetánnal elegyítjük és 2 n sósavval, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk és 13,70 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 78 °C. [a]D«+79,39' (C-1,8; etanol). 1-(4-Toluolszulfonil)-4-(4 - toluolszulfoniloxi )-D-prolin etil-észter 11,85 g (38 mmól) l-(4-toluolszulfonil)-4-hidroxi- D-prolin etil-észter 37 ml piridinben készült oldatához 0 °C-on 8,0 g (41 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot adagolunk 10 perc alatt. A hideg oldatot 1 óráig 0 'C-on, majd 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml vizet csepegtetünk 0 ‘C-on az oldathoz, majd az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. A csapadékot leszűrjük és hideg vízzel, majd éterrel mossuk. 15,55 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 122 °C. [a]D-+26,36° (C-2; kloroform). l-(4-Toluolszulfonil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-2- -(hidroxi-metil )-pirrolidin 4,67 g (10 mmól) l-(4-toluolszulfonil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-D-prolin etil-észter 45 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához 0 °C-on 0,77 g (35 mmól) lítium-bór-hidridet adunk. A szuszpenziót 1 óráig 0 'C-on, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,15 g (6,9 mmól) lítium-bór-hidridet adunk hozzá és a szuszpenziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és 5 n sósavat csepegtetünk hozzá addig, amíg gáz fejlődik. A szuszpenziót ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és etil-acetát elegyében feloldjuk. A szerves fázist kevés vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd megnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 4,16 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 93 'C. [a]D-+14° (C-2; etanol). 1 -(4-Toluolszulfonil )-2 -[(4-toluolszulfoniloxi )-metil] -4-(4-toluolszulfoniloxi)-pirrolidon 1,83 g (9,6 mmól) 4-toluolszulfonil-klorid 10 ml piridinben készült hűtött oldatához 10 ‘C-on 3,40 g (8 mmól) 1 -(4-toluolszulfonil)-2-(hidroxi-metil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-pirrolidint adunk és a reakcióelegyet 18 óráig keverjük. A kapott oldatot 50 ml jegesen hűtött 2 n sósavba öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel, majd éterrel mossuk. A kristályos terméket forró vízben és éterben tisztítjuk. 3,94 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 153 °C. [a]D-+4ó,7° (C-1,9; aceton). lR,4R-2-(4-Toluolszulfonil)-5-(fenil-metil)-2,5- -diaza-biciklo [2,2,1 Jheptán 3.6 g (6,2 mmól) l-(4-toluolszulfonil)-2-(4-toluolszulfoniloxi-metil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-pirrolidin és 1,99 g (18 mmól) benzil-amin 12 ml toluolban készült elegyét 72 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és a benzil-amin toluolszulfonát csapadékot leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot gyorskromatográfía segítségével, diklórmetán:etil-acetát 70:30 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,74 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 118 °C. [a]D—1-13,9° (00,4; kloroform). lR,4R-5-(Fenii-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 Jheptán dihidrobromid 17 ml forró 33%-os ecetsavval hidrogén-bromid oldathoz 70 'C-on 1 g (2,9 mmól) lR,4R-2-(4-toluolszulfonil)-5-(fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo[2,2,l]heptánt adunk. Az oldatot 12 óráig 70 'C-on keverjük, majd a szuszpenziót lehűtjük és egyharmad térfogatra bepároljuk. A kapott elegyet 10 'C-ra hűtjük és a csapadékot leszűrjük, majd ecetsavval és acetonnal mossuk. 0,9 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 275 'C. [a]D—0,38' (C—1; H20). lR,4R-2,5-diaza-biciklo[2,2,1 ]heptán dihidrobromid 6.6 g (18,8 mmól) lR,4R-5-(fenil-metil)-2,5-diazabiciklo[2,2,l] heptán dihidrobromid és 0,3 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium szuszpenzióját atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció, körülbelül 4 órán belül befejeződik. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanollal feliszapoljuk, majd leszűrjük. 4,34 g címbeli vegyületet kapunk. [cc]D—20,4' (C-1,2; 0,1 n HC1). B példa 2-[(N-ftálimid)-metil]-4-(fenil-metil)-morfolin 6,42 g (28,4 mmól) 2-(klór-metil)-4-(fenil-metil)morfolin [amelyet F. Loftus, Synth. Communications, 10 (1), 59 (1980) közleménye szerinti eljárással állítunk elő] és 5,18 f (28,0 mmól) kálium-ftálimid 15 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenzióját 48 óráig 120-130 'C-on keverjük. Ezután a szuszpenziót lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, és 6,54 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 133 'C. 2-(Amino-metil)-4-(fenil-metil)-morfolin 3,36 g (10 mmól) 2-(N-ftálimido-metil)-4-(fenil-metil)-morfolin és 1,25 g (25 mmól) hidrazinhidrát (85%os) 50 ml etanolban készült elegyét 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a szuszpenziót lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
