203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 kot éterben oldjuk, ismét leszűrjük majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,05 g sárga, olajos címbeli vegyületet kapunk. 2-[N-(trifluor-acetil)-amino-metil]-4-(fenil-metil)•motfolin 6,18 g (30 mmól) 2-(amino-metil)-4-(fenil-metil)-morfolin és 20 ml trifluor-ecetsavanhidrid elegyét 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot jegesen hűtött 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezután megnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és 7,84 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 118 'C. 2- [N-(trifluor-acetil)-amino-metil]-morfolin hidroklorid 7,92 g (26,2 mmól) 2-(trifluor-acetil)-amino-metil-4-(fenil-metil)-morfolin és 1,7 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium elegyét atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció körülbelül 3 órán belül befejeződik. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az olajos maradékhoz 4,92 ml 5 n etanolos sósavat és 50 ml etanolt adunk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldolgozva kristályosítjuk. 4,19 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. 2,82 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 186 *C. C példa 3- Benzil-2,4-dioxo-3,8-diaza-biciklo[3 2 JJoktán 1.05 g (3 328 396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 3-benzil-2,4-dioxo-8-metil-3,8- diaza-biciklo[3,2,l]oktán és 5 g piridinium-hidroklorid elegyét olajfürdőn 25 percig 220 *C-on melegítünk. Ezután az elegyet lehűtjük és a keveréket 30 ml vízzel elegyítjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 0,45 g nyersterméket szilikagélen, diklór-metán:etilacetát 80:20 eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 0,3 g kristályosított címbeli vegyületet kapunk, op.: 72 °C. 3-Benzil-3,8-diaza-biciklo[3 2 ,l]oktán 2.05 g (8,91 mmól) 3-benzil-2,4-dioxo-8-metil-3,8- diaza-biciklo[3,2,l]oktán 100 ml száraz éterben készült oldatához fokozatosan 1,52 g (4 mmól) lítium-alumínium-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk és ezt követően 50 ml vízzel telített éter alkalmazásával és végül 10 ml vízzel hidrolizáljuk. Az elegyet celit szűrési segédanyagon leszűrjük és a szűrletet megnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és nyers címbeli vegyületet kapunk, amelyet ezután tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben. 3 -Benzil-8-( 6-trifluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[32,l]oktán hidroklorid 1,4 g (6,9 mmól) 3-benzil-3,8-diaza-biciklo[3,2,1] oktán jegesen hűtött elegyéhez 4,6 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A kapott reakcióelegyet 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 20 ml etanollal hígítjuk. A kapott elegyet 2 ml 5 n etanolos sósavval reagáltatjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot éterrel eldolgozzuk, majd leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 1,6 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 176 *C. 6-(THfluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[32tl]oktán 3 -benzil-8-(trifluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[3,2,1] oktán hidroklorid 50 ml metanolban készült oldatát atmoszférikus nyomáson 0,5 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, amíg az elméleti hidrogénfelvétel megtörténik. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,08 g fehér, szilárd címbeli vegyületet kapunk. Op.: 224 *C (bomlik). D példa 1 -(Ciklopentén-3-il)-piperazin 36,9 g (306 mmól) 3-klór-ciklopentént csepegtetünk -13 'C-on 36,9 g (496 mmól) vízmentes piperazin 350 ml száraz metanolos oldatához. A kapott oldatot egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk és a maradó csapadékot kiszűrjük. A kloroformot elpárologtatjuk és 10 g l-(ciklopentén-3-il)-piperazint kapunk, amely sárga, olajos anyag. E példa 2-(Karboxi-etil)-l,4-di(fenil-metil)-piperazin 4329 g (166,0 mmól) etil-2,3-dibróm-propionát 145 ml benzolban készült oldatához miután azt 40°C-ra melegítjük, 40 g (166,0 mmól) NJí’-dibenzil-etiléndiamint és 46,2 ml (166,0 mmól) trietil-amin benzolos (40 ml) oldatát adjuk és az erősen kevert elegyet egy éjjelen át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és leszűrjük. A benzolos fázist háromszor 50 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert élpárologtatjuk és a kapott sűrű, olajos maradékot (58,95 g) kromatográfia segítségével diklór-metán/etil-acetát (90:10) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 50,4 g (897%) címbeli vegyületet kapunk. 2-(Hidroxi-metil)-l,4-di(fenil-metil)-piperazin Száraz lombikba 5,67 g (150 mmól) lítium-alumínium-hidrídet mérünk és 110 ml száraz étert adunk hozzá. A szuszpenziót nitrogénnel átöblítjük és -5 *C-ra hűtjük. Ezután 25 g (73,0 mmól) 2-(karboxi-etil)-l,4- di(fenil-metil)-piperazin 110 ml száraz éterben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A beadagolás befejezése után a szuszpenziót 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. A felesleg hidridet 6,3 ml vízzel óvatosan megbontjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük és az éteres fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 18,85 g (86%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 77 ’C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
