203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml 10%-os ecetsavba öntjük. A kis mennyiségű oldhatatlan csapadék leszűrése után a pH értéket 6,5 értékre állítjuk be az oldatot nátrium-kloriddal telítjük és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot bepároljuk és a kapott szilárd maradékot vízben tisztítjuk. 0,15 g l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-7- piperazinil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet az 1. eljárás szerint tisztítunk. Az alábbi vegyületeket a fenti eljárás szerint állítjuk élű: 2. példa 7-[4-( Ciklopentén-4-il)-l -piperazirúl]-1-(1,1- -dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav hidroklorid 3. példa 7-(8-Metil-3,8-diaza-biciklo[32,l ]oktán-3-il)-l - -(1,1-dime til-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidroklorid, op.: 308 *C 4. példa 7-(3-Fenil-l -piperazinil)-!-(1,1 -dimetil-etil)-l ,4- -dihidro-6- luor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav metán -szulfonát, op.: >300 *C 5. példa 7-(3-Amino-3-metil-pirrolidin-l-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-6-fluor-kinolin-3-karbonsav, op.: >260 'C 6. példa l-(l,l-Dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidroklorid 1,4 g (4,7 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6,7-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 2,08 ml (18,8 mmól) N-metil-piperazin elegyét 18 óráig nitrogénatmoszférában 100 *C-ra melegítjük. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd pH értékét 5 n sósavval 6,5-7,0 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és kétszer vízzel, majd egyszer metanollal mossuk. 0,63 g nyersterméket kapunk, amelyet sósavas sóként etanolból átkristályosítunk. 0,54 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >270 “C. A fenti eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk el<5: 7. példa 7-(2j-Diaza-biciklo[2,2,2]oktán-2-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav, op.: 164 ‘C 8. példa 7-(lS,4S-2,5-Diaza-biciklo[2,2,l]heptán-2-il)-l-(1,1-dimetil- etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 243 °C [a]D—188“ (C-0,25%, 0,1 n HC1) 9. példa 7-[3-(Amino-metil)-l-pirrolidinil]-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,op.:231 *C 10. példa 7-{3-[(Etil-amino)-metil]-l-pirrolidinil}-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3--karbonsav 11. példa 7-(3-Metil-piperazinil)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4--dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 12. példa 7-(3,S-Dimetil-l -piperazinil)-l -(1,1 -dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 197 “C 13. példa 7-[6-(Dimetil-amino)-l-piperazinil]-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav, op.: 226 *C 14. példa 7-( lR,4R-2,5-Diaza-biciklo[2 (2,1 ]heptán-2-il)-l - -(1 ,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin•3-karbonsav, op.: 250 *C [a]D-+172° (C-0,25%, 0,1 n HC1) 15. példa 7-[4-( 1,1 -Dimetil-etil)-l -piperazinil]-l-(1,1 -dimetiletil)-l,4- dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0,45 g (1,51 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-7-klór-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,65 g (4,56 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-piperazin 2 ml N-metil-pirrolidonban készült elegyét 5 óráig 100 “C-ra melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk. A csapadékot etanolból átkristályosítjuk és 0,1366 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 270 *C. 16. példa 7-Piperazinil-l -(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6,8- -difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0,87 g (10 mmól) piperazin 15 ml acetonitrilben készült visszafolyatás mellett forralt oldatához adagonként 15 perc alatt 1,10 (3,36 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6,7,8-trifluor-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav etil-észtert adagolunk. A reakcióelegyet 7 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal és telített sóoldattal feldolgozzuk és 0,89 g kristályos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következű reakciólépésben. 0,805 g (2,04 mmól) 7-piperazinil-l-(l,l-dimetil-etil)-1,4 dihidro-6,8-trifluor-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav etil-észtert 1,05 ml 2 n nátrium-hidroxid alkalmazásával 2 óráig hidrolizálunk. Az oldatot szárazra pároljuk és 5%-os ecetsavval semlegesítjük (7,0 pH). A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
