203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 szilárd anyagot leszűrjük és 0,585 g címbeli vegyületet kapunk. Az alábbi vegyületeket a fenti eljárás alkalmazásával állítjuk el<5: 17. példa 7-{3-[(Etanol-amino)-metil]-l-pirrolidinil}-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6,8-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 18. példa 7-(lR,4R-2^-Diaza-biciklo[2,2,l]heptán-2-il)-l-(1 ,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6,8-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 260 °C 19. példa 7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4- -dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidroklorid 600mg (2,13 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6,7-difluor-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav, 700 mg (3,2 mmól) 3-(trifluor-acetamino)-pirrolidin-hidroklorid és 1,3 ml (8,5 mmól) l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én 3 ml piridinben készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és vízbe öntjük. A pH értékét 1 n sósavval 7,5 értékre állítjuk be és a kivált csapadékot leszűrjük. 430 mg 7-{3-[(trifluor-acetil) -amino] -1 -pirrolidinil}-1 -(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihid ro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 200 °C (bomlik). 409 mg (0,92 mmól) fenti vegyületet 2 ml 1 n nátrium-hidroxidban 2 óráig visszafolyatás mellett forralunk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd, mint hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk és 180 mg címbeli vegyületet kapunk. Op.: >270 ”C. 20. példa 7-Piperazinil-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6- -fluor-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 487 mg (5,65 mmól) piperazin 30 ml acetonitrilben készült, visszafolyatás mellett forralt oldatához 10 perc alatt fokozatosan 612 mg (1,87 mmól) l-(l,l-dimetiletil)-l,4-dihidro-6-fIuor-7-klór-4-oxo-l,8-naftiridin-3- -karbonsav etil-észtert adagolunk. Ezután az oldatot 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk majd szüljük és 435 mg 7-piperazinil-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert kapunk. 400 mg (1,06 mmól) fenti etil-észtert 1 ml víz és 1,9 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és pH értékét 1 n sósavval 7,5 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A nyersterméket vízből átkristályosítjuk és 248 mg címbeli vegyületet kapunk. Op.: 270 °C. A fenti eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 21. példa 7-(3-Metil-l-piperazinil)-l-(l ,1-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav 22. példa 7-(l S,4S-2,5-Diaza-biciklo[2,2,1 Jheptán-2-il )-l - -(1 ,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidrp-6-fluor-4-oxo-l ,8- -nafiiridin-3-karbonsav Op.: 250 "C; [a]D~196° (C-0,25%, 0,1 n HC1) 23. példa 7-(lS,4S-2j-Diaza-biciklo[2,2,2]oktán-2-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, op.: 268 °C 24. példa 7-[4-(Ciklopentán-3-il)-l-piperazinil]-l-(l,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karbonsav, op.: 222 °C 25. példa 7-[3-(Amino-metil)-l -pirrolidinil]-1 -(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- karbonsav, op.: 254 °C 26. példa 7-{3 -[(Etil-amino )-metil]-l -pirrolidinil}-1-(1,1- -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, op.: 254 °C 27. példa 7-(3-Metil-l-piperazinil)-l-(l ,l-dimetil-etil)-l ,4- -dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-nafiiridin-3-karbonsav, op.: 205 °C 28. példa 7-(3,4-Dimetil-l-piperazinil)-l-( 1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, op.: 204 °C 29. példa 7-(3-Fenil-l -piperazinil)-!-(1,1 -dimetil-etil)-1,4- -dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav metánszulfonát 30. példa 7-(lR,4R-2^-diaza-biciklo[2(2,l]heptán-2-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8- -naftiridin-3-karbonsav 440 mg (1,69 mmól) 1 R,4R-2,5-diaza-biciklo [2,2,l]heptán-dihidrobromid és 418 mg (1,28 mmól) l-( 1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-7 -klór-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 8 ml piridinben készült szuszpenziójához 0,67 g (4,4 mmól) 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk. Az oldatot 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot hideg vízben oldjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. 193 mg 7-(lR,4R-2,5-diaza-biciklo[2,2,l]heptán-2-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-íluor-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert kapunk. A fenti 193 mg észtert (tisztítás nélkül) 1,96 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
