203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 7-Klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(dimetil-amino)-l-metil-etil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 1,8 mmól 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(dimetilamino)-l-metil-etil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etilészter 2,5 ml nátrium-hidroxidban készült szuszpenzióját 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és 2*2 ml etil-acetáttal mossuk, majd pH-értékét sósavval 6-6,5 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, 2 ml vízzel, 2 ml etil-acetáttal, 2*5 ml petrol-éterrel mossuk és 0,31 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 238 ’C. NJ4J4-Trimetil-2-[3-(etoxi-karbonil)-7-klór-6-fluor■4 -oxo-1,4-dihidro-l -kinolinil] -propánammónium jodid 1,2 g (3,35 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(dimetil-amino)-l-metil-etil]-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav etil-észter 10 ml acetonban készült oldatához 2,1 ml (33,5 mmól) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékkiválás elősegítésére 5 ml dietil-étert adunk hozzá. 7-Klór-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-(l-metil-etenil)-kinolin-3-karbonsav metil-észter 2,4 g N,N,N-trimetil-2-[3-(etoxi-karbonil)-7-klór-6- -fluor-4-oxo-1,4-dihidro- l-kinolinil)-propánammónium jodid 75 ml metanolban készült fonó oldatát kétszer Dowex 1 (OH fonna) [amelyet 9,6 g Dowex 1 (Cl formából) állítunk elő] anyaggal kezeljük. A gyantát 30 ml metanollal mossuk. A metanolt vákuumban bepároljuk és a maradékot 1 óráig vákuumban 190 °C-on tartjuk. A kapott terméket szilikagélen, kloroform-metanol 97:3 eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A nyers metil-észtert forró diizopropil-éterrel eldolgozzuk. Ezután lehűtjük és az oldószert szűréssel eltávolítjuk. 0,3 g címbeli terméket kapunk. Rf-0,41 (kloroform-metanol 97:3). 7-Klór-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-(l-metil-etenil)-kinolin-3-karbonsav 0,3 g (1,07 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1 -(1 -metil-etenil)-kinolin-3-karbonsav metil-észter 1 ml metanol és 2,14 ml (2,14 mmól) 1 n nátrium-hidroxid elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután további 1 ml nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez és a forralást 30 percig folytatjuk. Az oldatot 2 ml vízzel hígítjuk, 6 n sósavval megsavanyítjuk és nátrium-kloriddal telítjük. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 0,25 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 229 *C. 6-Fluor-l,4-dihidro-7-piperazinil-4-oxo-l-(l-metil-etenil)-inolin-3-karbonsav 0,25 g (0,98 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-(l-metil-etenil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,38 g (4,45 mmól) piperazin és 2,1 ml N-metil-pirrolidin elegyét 3,5 óráig 100 *C-ra melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 16 ml dietil-éteirel hígítjuk. A kivált csapadékot 3,5 ml metanolból átkristályosítjuk és 0,17 g címbeli vegyületet kapunk. Rf-0,3 (metanol-kloroform-ammónia, 4:6:1). Az alábbiakban további a találmány szerinti eljárás tárgykörébe tartozó vegyületeket ismertetünk. Az 5. táblázatban olyan vegyületeket mutatunk be, amelyek a 30. példa szerinti eljárással állíthatók elő a megfelelő 30. példában alkalmazott amino reagens megváltoztatásával. Az „x” jellel azokat a vegyületeket jelöljük, amelyeket előállítottunk. 5. táblázat - További példák listája (LDC) általános képletű vegyületek Példa R1 X Z 49 C(CH3)3 N 3-(amino-metil)-4-fluor-1 - -pirrolidinil (cisz és transz) 50* C(CH3)3 N 3-(amino-metil)-4-fluor-1 - -pirrolidinil (cisz) 51* C(CH3)3 N 3-(amino-metil)-4-fluor-l-pirrolidinil (transz) 52 C(CH3)3 N 3-amino-4-fluor-1 -pirrolidinil (cisz és transz) 53 C(CH3)3 N 3 -amino-4-fluor-1 -pirrolidinil (transz) 54 C(CH3)3 N 3 -amino-4-fluor-1 -pirrolidinil (cisz) 55* C(CH3)3 N 3 -(metil-amino)-1 -pirrolidinil 56* C(CH3)3 N 3-(etil-amino)-l-pirrolidinil 57* C(CH3)3 N 3-(dimetil-amino)-1 -pirrolidinil 58* C(CH3)3 N 3-(R)-(4-metil-piperazin-1 -il)-l-pirrolidinil 59* C(CH3)3 N 3-(R)-N’,N’-(dimetil-hidrazino)-pirrolidin-l-il 60 C(CH3)3 N 3-(imino-metil)-amino-1 -pirrolidinil 61* C(CH3)3 N 3-imino-1-pirrolidinil 62 C(CH3)3 N 3-(amino-imino-metil)-amino-l-pirrolidinil 63 C(CH3)3 N 2-metil-4-amino-1 -pirrolidinil (cisz és transz) 64 C(CH3)3 N 2-metil-4-amino-1 -pirrolidinil (cisz) 65 C(CH3)3 N 2-metil-4-amino- 1-pirrolidinil (transz) 66 C(CH3)3 N 3-(hidroxi-amino)-1 -pirrolidinil 67 C(CH3)3 N 3-(hidroxi-imino)-1 -pirrolidinil 68 C(CH3)3 N 3-(N-ciano-amino)-l-pirrolidinil 69 C(CH3)3 N 2,6-diaza-biciklo[3.2.0]heptán-6-iI 70 C(CH3)3 N 2-metil-2,6-diaza-biciklo[3.2.0] heptán-6-il 71 C(CH3)3 N 3-(R)-amino-4-(R)-etil-l - -pirrolidinil 72 C(CH3)3 N 3-(R)-amino-4-(S)-etil-1 - -pirrolidinil 73 C(CH3)3 N3--(S)-amino-4-(R)-etil-l-pirrolidinil 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
