203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 7-[3(R)-(4-Metil-piperazin-l-il)-pirrolidinil]-l -(1,1- -dimetil-etil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav hidrokbrid monohidrát A vegyületet a 30. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Tetmelés 65%. Op.: 259-260 *C. [«]§>-14,3' (C-0,2%; HjO). 7-Piperazinil-6-fluor-l ,4-dihidro-l-(1 -metil-etenil)-4-oxo-1,8- naftiridin-3-karbonsav előállítása 3-(2,6-Diklór-3-fluor-5-piridinil-3-oxo-2-{[(2-fenil-tio-l-metil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter 2,09 g (12,5 mmól) 2-amino-l-fenil-tio-propánt adagolunk 4 g (12 mmól) 3-(2,6-diklór-3-fluor-5-piridinil)-3-oxo-2-(etoxi-metilén)-propánsav etil-észter 10 ml száraz etanolban készült szuszpenziójához -8 °C-on nitrogénatmoszféiában. Az elegyet 2,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3,93 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 69-70'C. 7-Fluor-6-klór-l ,4-dihidro-l -(2-fenil-tio-l-metil-etil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 3,92 g (8,55 mmól) 3-(2,6-diklór-3-fluor-5-piridil)-3- oxo-2-([(2-fenil-tio-l-metil-etil)-amino]-metilén)-propánsav etil-észter oldatához nitrogénatmoszférá-ban az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 40 "C alatt tartva 0,4 g (10 mmól) 60%-os nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 25 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott elegyet 50 ml diklór-metán és 10 g jég elegyével eldolgozzuk. Az elegyet dekantáljuk és a szervetlen fázist 3*10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 10 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. 3,5 g terméket kapunk, amelyet 50 ml diizopropil-oxiddal eldolgozunk és 2,75 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 70 'C. 7-Fluor-6-klór-l,4-dihidro-l-[2-(fenilszulfinil)-l-metil-etil] -4-oxo-1,8-nafliridin-3-karbonsav etil-észter 2,88 g (5,25 mmól) 7-fluor-6-klór-l,4-dihidro-l-(2-fenil-tio-1 -metil-etil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter oldatához 5 cC-on részletekben 1,03 g (6 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, szobahőmérsékleten, majd 25 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist 2*10 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A maradékot (2,26 g) szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 1,5 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 170-172 *C. 7-Piperazinil-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(fenilszulfinil)-l-metil-etil]-4-oxo-l,8-nafiiridin-3-karbonsav etil-észter 2,47 g (5,65 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2- -(fenilszulfmil)-l-metil-etil]-4-oxo-l,8-naftiridin-3--karbonsav etil-észter 70 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához 1,95 g (22,6 mmól) piperazint adunk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk, majd 3*40 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 15 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk és 2,66 g terméket kapunk, amelyet 50 ml etil-éterrel eldolgozunk és 2,46 g címbeli vegyületet kapunk. A tisztaságot vékonyrétegkromatográfia segítségével (metanol-diklór-metán, 20/80) ellenőrizzük. 7-Piperazinil-6-fluor-l,4-dihidro-l -(1-metil-etenil)• -4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav 0,63 g (1,58 mmól) 7-piperazinil-6-fluor-l,4-dihidro-1 -(1 -metil-etenil)-4-oxo-1,8-nalitiridin-3 -karbonsav etil-észter hidroklorid és 4 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyét 1 óra 40 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és 2 n sósavval pH-értékét 7,3 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 10 ml forró metanolban oldjuk. Az oldatot lehűtjük és a csapadékot ismét leszűrjük. A csapadékot 15 ml dimetil-formamid: víz 10:5 oldószerelegyből átkristályosítjuk és 0,18 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 234 ‘C. 7-Piperazinil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-(l-metil-etenil)-kinolin-3-karbonsav előállítása 3-(2,4-Diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2-({[2-(dimetil-amino)-l-metil-etil]-amino}-metilén)-propánsav etil-észter 1,29 ml (10 mmól) l-metil-l-(dimetil-amino)-etilamin 5 ml etanolban készült oldatát 10 perc alatt -8 °C-on 3,35 g (10 mmól) 3-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2- -(etoxi-metilén)-propánsav etil-észter 10 ml etanolban készült oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 2 óra 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és 3,98 g olajos címbeli vegyületet kapunk. 7-Klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(dimetil-amino)-l-metil-etil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észter 10 mmól 3-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-({[2-(dimetil-amino)-l-metil-etil]-amino)-metilén)-propánsav etil-észter 40 ml dioxánban készült oldatához egy részletben 0,5 g (12 mmól) 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot dietiléter és víz elegyében oldjuk. A szerves fázis 3,3 g nyersterméket tartalmaz, amelyet 29 ml acetonban oldunk. Az oldathoz felesleg mennyiségű 5 n etanolos sósavat adunk és a kapott hidrokloridot leszűrjük, majd acetonnal mossuk. 1,77 g hidrokloridot oldunk 35 ml vízben és nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz, hogy pH értékét 11 értékre állítsuk be. Ezután nátrium-kloriddal telítjük és az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 1,22 g címbeli vegyületet kapunk (amorf szilárd anyag). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
