203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 Végül vákuumban megszárítjuk és 223,8 g (90%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 127*. [a]D-36,66* (C-1,0; aceton). KJ7.6,55%. (2S,4S)-l-(4-Toluolszulfonil)-2-[(4-toluolszulfoniloxi)-metil]~4-(4-toluolszuIfoniloxi)-pirrolidin (7) 291,2 g (0,808 mól) 2R,4S-l-(4-toluolszulfonil)-2- -(hidroxi-metil)-4-hidroxi-pirrolidin (6) 1 liter piridinben készített jegesen hűtött oldatához egy részletben 539,2 g (2,828 mól) 4-toluolszulfonil-kloridot adunk. A hőmérséklet 50 *C-ra emelkedik. Az elegyet 10 "C-ra hűtjük és 2 óráig ezen a hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 5 liter 2,4 n sósavba öntjük. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd hideg vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A csapadékot 1 liter etanollal eldolgozzuk, majd leszűrjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 406 g (86%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 134 *C. [a]D-+57,13* (C-1,9; aceton). (lR,4R)-2-(4-Toluolszulfonil)-5-benzil-2J-diaza-biciklo[2.2.1]heptán (8) 2697 g (4,653 mól) (2R,4S)-l-(4-toluolszulfonil)-2- -[(4-toluolszulfoniloxi)-metil]-4-(4-toluolszulfoniloxi) -pirrolidin és 1640 g (15,504 mól) benzil-amin 15 liter toluolban készült elegyét 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 100 g benzil-amint adunk az elegyhez és további 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, és a maradékot 5 liter toluollal mossuk. Az egyesített szerves oldatokat szárazra pároljuk és a kapott szilárd anyagot 2 liter propanolban oldjuk. Az elegyet lehűtjük és a csapadékot leszűrjük, hideg izopropanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1434 g címbeli vegyületet kapunk, (90%). Op.: 124 *C. [a]D—15,72° (C-1,6; aceton). (lR,4R)-5-Benzil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1 ]heptán dihidrobromid (9) 2,85 1 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldat és 14 1 ecetsav 70 °C-os elegyéhez 1428 g (4,17 mól) (lR,4R)-2-(4-toluolszulfonil)-5-benzil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptánt (8) adunk. Az oldatot 12 óráig keverjük. A kapott szuszpenziót 18-20 °C-ra hűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, majd 40 °C-on vákuumban megszárítjuk. 1294 g (89%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 276 °C. [a]D—0,38° (C-l; H20). (lR,4R)-2,5-Diaza-biciklo[2.2.1 Jheptán dihidrobromid (10) 76 g (0,217 mól) (lR,4R)-5-benzil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán dihidrobromid (9) és 37 g (10%-os aktív szénre felvitt palládium 1(2 liter vízben készült elegyét atmoszférikus nyomáson 40 °C-on hidrogénezzük. A reakció 8 órán belül befejeződik. A katalizátort leszűrjük és a szűfletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanollal eldolgozzuk és a csapadékot leszűrjük. 51,4 g (91%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 285 °C. [a]D—19,83° (C-l,2; 0,1 n HC1). 3- (R)-N’ ff’ -Dimetil-hidrazino-l-benzil-pirrolidin 4- metil-fenil-szulfonsavas só 3,96 g (12 mmól) 3-(S)-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)- 1-benzil-pirrolidin 40 ml vízmentes metanolban készült oldatához 2,15 g (36 mmól) N,N-dimetil-hidrazint adunk. Az elegyet 9 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán és telített sóoldat elegyével eldolgozzuk és a szerves fázist magftézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 2,4 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 1,61 g címbeli terméket kapunk. Termelés 36%. 3(R)-N‘ -(Dimetil-hidrazino)-pirrolidin dihidroklorid 0,82 g (2,1 mmól) 3(R)-N’,N’-(dimetil-hidrazino)-lbenzil-pirrolidin 4-metil-fenil-szulfonsavas só és 700 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor 20 ml etanolban készült szuszpenzióját 1 óráig atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert a szűrletből elpárologtatjuk. A maradékot 4 ml izopropanollal és 750 ml 5 n etanolos sósavval eldolgozzuk. A csapadékot leszűrjük és 440 mg címbeli vegyületet kapunk. Termelés 97%. 7-[3(R)-NJ4-(Dimetil-hidrazino)-pirrolidin-l-il]-l-(1 ,l-dimetil-etil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8- -naftiridin-3-karbonsav dihidroklorid A vegyületet a 30. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 76,7%. Op.: >270 °C. [a]fo“-14,97° (C-0,2; H20). 3(R)-(4-Metil-piperazinil)-l -benzil-pirrolidin dihidroklorid 331 g (10 mmól) 3(S)-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-l-benzil-pinolidin 13 ml vízmentes metanolban készült oldatához 2,0 g (20 mmól) N-metil-piperazint adunk. Az oldatot egy éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 20 ml száraz éterben feloldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a születet szárazra pároljuk. 1,68 g olajos anyagot kapunk, amelyet izopropanolban dihidrokloriddá alakítunk etanolos sósav segítségével. 1,25 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 279-280 °C (bomlik), termelés 38%. [a]íö-l,76° (C-5; MeOH). 3(R)-(4-Metil-piperazin-l-il)-pirrolidindihidro-klorid 1,55 g (0,46 mmól) 3-(R)-(4-metil-piperazin-l-il)-l-benzil-pirrolidin dihidroklorid és 0,48 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor 20 ml vízben készült szuszpenzióját atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció 4 órán belül befejeződik. A katalizátort leszűrjük, az oldószert a szűrletből elpárologtatjuk és a maradékot etanollal eldolgozzuk. 0,85 g (75% termelés) címbeli vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
