203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 ént adunk, és az oldatot +65 *C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd megszárítjuk. 0,77 g (89,5%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 257 °C. (a]&-+73,5* (C-2; 0,1 n HCl/MeOH 50:50). 7-[(S)-3-Amino-l -pirrolidinil)-!-(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro- 6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter Az (S)-izomert az (R)-izomene leírt eljárással állítjuk elő. Op.: 257 °C. [a]8r-8,l°. 7-[(R)-3-Amino-pirrolidinil)-l -(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav metán-szulfonát 6,60 g (17,5 mmól) 7-[(R)-3-amino-l-pirrolidinil)-1 -(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 70 ml 1 n vizes nátriumhidroxidban készült oldatát 20 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és pH értékét 12 n sósavval 6,5 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 5,95 g aminosavat kapunk. Op.: 256 *C. [a]5ó-24,4* (C—1; 0,1 n HC1). Az aminosavat 60 ml metanolban szuszpendáljuk és visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A forró szuszpenzióhoz 1,28 ml (19,8 mmól) metánszulfonsavat, majd 100 ml metanolt adunk, hogy viszszafolyatás mellett forró oldatot kapjunk. Az oldatot 100 ml térfogatra betöményítjük, majd hűtőszekrényben tároljuk 30 percig. A kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 5,9 g (75,9%) címbeli terméket kapunk. Op.: 255 °C. [a]&—18,6° (C-l; 0,1 n HC1). 7-[(S)-3-Amino-l -pirrolidinil)-!-(1,1 -dimetil-etil)-1,4 -dihidro-6-ftuor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav metán-szulfonát A vegyületet a fent leírt eljárással azonos módon állítjuk elő. Op.: 253-254 °C. [a]Sr+21,4* (C-l; 0,1 n HC1). (lR,4R)-2,5-Diaza-biciklo[2.2.1 Jheptán dihidro-bromid előállítása Allo-4-hidroxi-D-prolin hidroklorid (1) Irodalőm: D. L. Vaker, S. J. Fritschei, J. R. Stille és J. K. Stille, J. Org. Chem. (1981), Vol. 46,2954-2960. [a]D-+20,37° (C-2; HjO). Allo-4-hidroxi-D-prolin etil-észter hidroklorid (2) 240 g (1,432 mól) allo-4-hidroxi-F-prolin hidroklorid 1,21 száraz etanol szuszpenzióját száraz sósavgázzal kezeljük, amíg homogénné nem válik. Az oldatot 5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges fürdővel lehűtjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. Acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 212,1 g (75%) (2) vegyületet kapunk. Op.: 148°C. [a]D-+20,37° (C-2; H20). Allo-l-(4-toluolszulfonil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-D-prolin etil-észter (3) 74 g (0,377 mól) allo-4-hidroxi-D-prolin etil-észter hidroklorid (2) és 38,1 g (0,377 mól) triedl-amin 740 ml piridinben készült oldatához -5 °C-on 158,2 g (0,82 mól) 4-toluolszulfonil-kloridot csepegtetünk és a hideg oldatot 1 óráig 0 °C-on keverjük, egy éjjelen át hűtőszekrényben tároljuk, majd 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 550 ml jeges vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és megszárítjuk. 131 g (74,2%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 125 °C. [a]D-+26,48° (C-2; CHClj). 4-Acetiloxi-l-(4-toluolszulfonil)-D-prolin etil-észter (4) 350 ml toluolt adunk nitrogénatmoszférában 20 g (0,150 mól) vízmentes tetrametil-ammónium-acetát és 54,8 g (0,117 mól) allo-l-(4-toluolszulfonil)-4-(4-toluol-szulfoniloxi)-D-prolin etil-észter (3) elegyéhez. Az elegyet éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük. A szerves fázist 2*100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot (40 g) 80 ml izopropanolban oldjuk és az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd a kapott kristályos anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 30,3 g (74%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 81 °C. [a]D-+82,64° (C-2; CHClj). 4-Hidroxi-l-(4-toluolszulfonil)-D-prolin etil-észter (5) 1665 g (4) vegyület 20 1 metanolban készült szuszpenziójához 8 1 desztillált vizet adunk. A pH értékét 11-11,5 értékre állítjuk be nátrium-karbonát segítségével (körülbelül 45 g). 4 óra múlva a pH-értékét ecetsav segítségével (körülbelül 22,5 ml) 7 értékre állítjuk be, és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. Ekkor a pH értékét újabb ecetsav mennyiséggel (körülbelül 2,5 ml) ismét 7 értékre állítjuk be. Az oldat térfogatát rotációs desztillációval felére csökkentjük, majd 20 1 vizet adunk az elegyhez és 2 részlet diklórmetánnal (15 liter és 3 liter) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (5 1) mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 1444,4 g olajos terméket kapunk (98%). [a]-+100,35° (C-l,8; EtOH). K.F. 0,78%. 4-Hidroxi-l-(4-toluolszulfonil)-D-propilon(6) 286,4 g (0,914 mól) 4-hidroxi-l-(4-toluolszulfonil)D-prolin etil-észter (5) 2,8 liter tetrahidrofuránban készült jegesen hűtött oldatához 20 g (0,918 mól) lítiumbór-hidridet adunk egy részletben. Az elegyet 1 óráig 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 25 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 0 °C-ra hűtjük és pH értékét 6 n sósavval (180 ml) 3 értékre állítjuk be. Az elegy térfogatát rotációs desztillációval 500 ml-re csökkentjük, majd 1,5 liter vizet adunk hozzá. A fehér csapadékot leszűrjük és 500 ml hideg vízzel mossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
