203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 3. táblázat - MIC (mikrog/ml) A 3. táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: Nor. - norfloxacin Cip. - ciprofloxacin S.aur. - Staphylococcus aureus S.faecal. - Streptococcus faecalis S.faeci. - Streptococcus faecium E.coli. - Escherichia coli K.pneum. - Klebsiella pneumoniae E.clo. - Enterobacter cloaca P.aer. - Pseudomonas aeruginosa Példa száma s. aur. S. faecal. S. faeci. E K. coli. pneum. E. clo. P. aer. Cip. 0,13 0,5 8 0,015 0,03 0,008 0,13 Nor. 0,25 2 8 0,06 0,03 0,06 0,5 30 0,06 0,25 2 0,06 0,06 0,03 0,13 35 0,015 0,25 1 0,13 0,13 0,06 0,25 38 0,03 0,25 1 0,008 0,06 0,015 0,25 4. táblázat - Toxikológiai tesztvizsgálat eredményei és vízoldhatóság Példa LD50 LDO Vízoldhatóság száma mg/kg mg/kg mg/ml (pH iso) Cip. N/A N/A 0,07 30 N/A N/A 0,08 A fenti 2., 3. és 4. táblázatok adataiból kitűnik, hogy különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése t-butil-csoport, X jelentése fluoratom, Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése (LIV) képletű (lR,4R)-csoport, (LV) képletű (racém keverék, R-izomer, S-izomer)-csoport és (LVI) képletű (racém keverék, cisz-izomer, transz-izomer)-csoport, amelyek különösen előnyös széles hatásspektrumú baktériumellenes hatással rendelkeznek. R- és S-3-amino-pirrolidin előállítása és felhasználása (S)-3-(4-Metil-fenil-szulfoniloxi)-l -benzil-pirrolidin 16,4 g (92,5 mmól) (S)-3-hidroxi-l-benzil-pirrolidin (amelyet Kojima, Y.; Takenaka, T., J. Med. Chem. 1986, 29, 2504 közleményében leírt eljárással állítunk elő) 164 ml piridinben készült +5 "C-ra hűtött oldatához 19,35 g (101,7 mmól) 4-toluol- szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 48 óráig +10 ”C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével, diklór-metán/aceton (95:5) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 18,80 g (63%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 68 °C; [a]&—30” (C-5; Me- OH). (R)-4-(4-Metil-feml-szulfordloxi)-l-benzil-pirrolidin A terméket a fent leírt eljárás szerint állítjuk elő (d-almasavból kiindulva). Op.: 62 *C; [a]8r+31,2° (C-5; MeOH). Más eljárás szerint az (R)-izomer előállítható az (S)izomerből az (S)-3-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-l-benzilpinolidint (R)-3-acetiloxi-l-benzil-pirrolidinné alakítva etil-acetátban tetraetil-ammónium-acetáttal végzett reakciója segítségével. [a]S>-+29,9* (C-5, MeOH). Amely vegyületet ezt követően vizes nátrium-hidroxid segítségével hidrolizálunk, majd ismét +5 ”C-on piridinben tozilezünk, és a címbeli vegyületet kapjuk. (R) -3-Azido-l-benzil-pirrolidin 17,1 g (51,6 mmól) (S)-3-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-l-benzil-pirrolidin 200 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát 60 ”C-ra melegítjük, majd 33,5 g (516 mmól) nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 óráig 60 ”C-on keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. Az oldószert 60 °C-on vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. 7,95 g (76,5%) címbeli olajos terméket kapunk. [aKr-7,2* (C-5; MeOH), IR(cm''): 2100. (S) -3-Azido-l-benzil-pirrolidin Az (S)-izomert a fenti eljárással azonos módon a megfelelő (R)-izomer kiindulási anyagot alkalmazva állítjuk elő. [cx]8r+6,9” (C-5; MeOH). (R) -3-Amino-pirrolidin dihidroklorid 7,05 g (34,8 mmól) (R)-3-azido-l-benzil-pirrolidin és 34,8 ml vizes 1 n sósav 245 ml metanolban készült oldatához 3,5 g 10%-os aktív szénre felvitt palládiumot adunk és az elegyet 30 percig hidrogénezzük. Ezután további 3,5 g katalizátort adunk hozzá, majd további 2 óráig hidrogénezzük. A katalizátort celit szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrlethez 34,8 ml 1 n vizes sósavat adunk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3*70 ml etanolban feloldjuk és az oldószert minden esetben elpárologtatjuk. A dihidrokloridot minimális mennyiségű etanolból átkristályosítjuk és 4,45 g (80,5%) címbeli vegyületet kapunk. [a]Srl,12” (C-5; 0,1 n HC1). (S) -3-Amino-pirrolidin dihidroklorid A végyületet a fenti eljárás szerint (S)-3-azido-l-benzil-pirrolidinből kiindulva állítjuk elő. [a]Sr+l* (C-5; 0,1 n HC1). 7-[(R)-3-Amino-l-pirrolidinilJ-l-(1,1-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 0,48 g (3,02 mmól) (R)-3-amino-l-pirrolidin dihidroklorid és 0,76 g (2,30 mmól) 1 -(1,1-dimetil-etil)-1,4- dihidro-7-klór-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 15 ml acetonitrilben készült elegyéhez 1,40 g (9,26 mmól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
