203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1 HU 203 753 B 2 A találmány tárgya eljárás új 4-oxo-naftiridin- és 4- -oxo-kinolin-3 -karbonsav-származékok előállítására, amelyek baktériumellenes hatással rendelkeznek, to­vábbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, amely a fenti aktív hatóanyagot tartalmazza. R. Albrecht, Progress in Drug Research, 21, 9-104 (1977) közleményében számos (IV) képlett! nalidixin­­sav alapszerkezettel (l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo­­-l,8-naftiridin-3-karbonsav) rendelkező baktériumel­lenes hatású szerkezeti variánst írt le.' Az Albrecht által leírt egyik vegyületcsoportot kino­­linszármazékok képezik, amelyek részletesebben az (V) általános képlett! l,4-dihidro-3-oxo-kinolin-3-kar­­bonsav-származékok. Leírták, hogy a B benzolgyűrtín szubsztituálatlan kinolinok, azaz ahol R jelentése hidrogénatom, csak gyenge baktériumellenes hatással rendelkeznek. Leír­tak számos olyan kinolinszármazékot, amelyek a B benzolgyűrűn szubsztituenst tartalmaznak, amely lehet például halogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan és szubsztituált fenilcsoport, és piri­­dilcsoport, piperidinilcsoport és piperazinilcsoport, kü­lönösképpen olyanokat, amelyek a szubsztituenst a 7- helyzetben tartalmazzák (lásd a fenti irodalmi hivatko­zásban a 12-15. oldalon). Ezen túlmenően a közlemény leírt számos fenti szer­kezettel rendelkező kinolinszármazékot, amelyekben az A piridongyűhí tartalmaz különféle szubsztituense­­ket az 1-helyzetben, amelyek például lehetnek kis szénatomszámú nem szubsztituált alkilcsoportok, vagy szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoportok, ahol a szubsztituensek lehetnek például halogénatom és hid­­roxilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoportok, al­­kinilcsoportok és szubsztituálatlan és szubsztituált fe­nilcsoport. Leírta továbbá, hogy az 1-helyzetben alkil­csoport szubsztituenst tartalmazó fenti kinolinszárma­­zékok esetében a kisebb csoportokat tartalmazó anya­gok aktivitása a legjobb, valamint hogy a legnagyobb aktivitással az etilcsoportot tartalmazó vegyület rendel­kezik (lásd az előző irodalmi hivatkozásban a 25. oldal 1-5. sorát). A harmadik, Albrecht által leírt vegyületcsoport, a naftiridinszármazékként leírt vegyületek osztálya, amelyek (VI) általános képlett! 1,8-naftiridin-szárma­­zékok, részletesebben l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin- 3 -karbonsav-származékok. Az 1,8-naftiridin-származékok között, amelyek (VI) általános képletnek olyan vegyületeket írt le, amelyek a 7-helyzetben piperazinilcsoport és pirrolidinilcsoport szubsztituenst és az 1-helyzetben etilcsoport szubszti­tuenst tartalmaznak. (Lásd a fenti irodalmi hivatkozás­ban az 51-56. oldalt.) Az 1-helyzetű szubsztituensekre vonatkozóan leírta, hogy fentebb a kinolinszármazékok esetében leírt szubsztituenseket az 1-helyzetben beve­zetve és a vegyületek aktivitását vizsgálva a legjobb aktivitást az etilcsoportot vagy propilcsoportot tartal­mazó vegyületek esetében tapasztalták, míg vala­mennyi kisebb vagy nagyobb alkilcsoport, valamint egy kettős kötést tartalmazó alkilcsoport vagy funkciós csoportot tartalmazó alkilcsoport szubsztituens jelenlé­te esetében a vegyület aktivitása csökken. (Lásd a fenti irodalmi hivatkozásban a 60. oldal 8-10. sort.) M. P. Wentland és J. B. Cornett, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 20, 145-154 (1985) közlemé­nyében Albrecht fenti összefoglaló közleménye nyo­mán a kinolin baktériumellenes szerekkel kapcsolatos módosításokat és kutatási eredményeket írt le. Különö­sen a 6-fluor-7-piperazinil-kinolokkal kapcsolatos ku­tatásokat írtak le, amelynek célja az volt, hogy a ve­gyületek baktériumellenes hatását növeljék Gram-po­­zitív baktériumokkal, valamint anaerob baktériumok­kal és Gram-negatív baktériumokkal szemben, a nalidi­­xinsav által kifejtett aktivitáshoz viszonyítva. A legújabban kidolgozott hatóanyagok közül leírták a norfloxacint [l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazi­­nil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav] és a ciprofloxacint [1- -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav], A 3 590 036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak számos (VII) képletű 1- -szubsztituált-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar­­bonsavat és ezek származékait, beleértve a fent említett nalidixinsavat, amelyekben az 1-helyzetű szubsztituens lehet 1-10 szénatomszámú szénhidrogéncsoport, pél­dául alkilcsoport, alkenilcsoport és alkinilcsoport. Ilyen csoportok lehetnek például a metilcsoport, etil­csoport, propilcsoport, izopropilcsoport, 2-butil-cso­­port, izoamilcsoport és hasonló alkilcsoportok; és 2- propenil-csoport (allilcsoport), 2-metil-2-propenil-cso­­port, 3-butenil-csoport és hasonló alkenilcsoportok. A piridingyűrűn, azaz a naftiridinrendszer 5-, 6- és 7- helyzetében található szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoportok, halogénatom és kis szénatomszámú cikloalkil-amino-csoportok. A 4 284 629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak bizonyos (VIII) általános képletű 4-piridon-3-karbonsav-származékokat vagy sóikat, ahol az általános képletben R1* jelentése alkil­csoport, cikloalkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy aminocsoport; R2* jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport; R3* jelen­tése karboxilcsoport-származék, mint például nitrilcso­­port vagy észtercsoport; és az A, B, D és E közül maximum három jelentése nitrogénatom és a maradó A, B, D, E jelentése szénatom, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat. A szabadalmi leírásban le­írták, hogy Ru jelentése előnyösen etilcsoport és butil­­csoport, a 35 példa közül azonban csak egy vonatkozik butilcsoport Ru csoportot tartalmazó vegyületre, az 1 -butil-1,4-dihidro-7 -metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3 -kar­bonsavra (25. példa). A példával kapcsolatosan bioló­giai adatot nem közöltek. A 4 359 578 számú és a 4 352 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírtak (IX) általános képletű baktériumellenes hatással ren­delkező vegyületeket, ahol az általános képletben X jelentése halogénatom, különösen fluoratom, R1 jelentése etilcsoport vagy vinilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és ezek nem toxikus sóit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2

Next

/
Thumbnails
Contents