203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 A találmány tárgya eljárás új 4-oxo-naftiridin- és 4- -oxo-kinolin-3 -karbonsav-származékok előállítására, amelyek baktériumellenes hatással rendelkeznek, továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, amely a fenti aktív hatóanyagot tartalmazza. R. Albrecht, Progress in Drug Research, 21, 9-104 (1977) közleményében számos (IV) képlett! nalidixinsav alapszerkezettel (l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav) rendelkező baktériumellenes hatású szerkezeti variánst írt le.' Az Albrecht által leírt egyik vegyületcsoportot kinolinszármazékok képezik, amelyek részletesebben az (V) általános képlett! l,4-dihidro-3-oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok. Leírták, hogy a B benzolgyűrtín szubsztituálatlan kinolinok, azaz ahol R jelentése hidrogénatom, csak gyenge baktériumellenes hatással rendelkeznek. Leírtak számos olyan kinolinszármazékot, amelyek a B benzolgyűrűn szubsztituenst tartalmaznak, amely lehet például halogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan és szubsztituált fenilcsoport, és piridilcsoport, piperidinilcsoport és piperazinilcsoport, különösképpen olyanokat, amelyek a szubsztituenst a 7- helyzetben tartalmazzák (lásd a fenti irodalmi hivatkozásban a 12-15. oldalon). Ezen túlmenően a közlemény leírt számos fenti szerkezettel rendelkező kinolinszármazékot, amelyekben az A piridongyűhí tartalmaz különféle szubsztituenseket az 1-helyzetben, amelyek például lehetnek kis szénatomszámú nem szubsztituált alkilcsoportok, vagy szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoportok, ahol a szubsztituensek lehetnek például halogénatom és hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoportok, alkinilcsoportok és szubsztituálatlan és szubsztituált fenilcsoport. Leírta továbbá, hogy az 1-helyzetben alkilcsoport szubsztituenst tartalmazó fenti kinolinszármazékok esetében a kisebb csoportokat tartalmazó anyagok aktivitása a legjobb, valamint hogy a legnagyobb aktivitással az etilcsoportot tartalmazó vegyület rendelkezik (lásd az előző irodalmi hivatkozásban a 25. oldal 1-5. sorát). A harmadik, Albrecht által leírt vegyületcsoport, a naftiridinszármazékként leírt vegyületek osztálya, amelyek (VI) általános képlett! 1,8-naftiridin-származékok, részletesebben l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin- 3 -karbonsav-származékok. Az 1,8-naftiridin-származékok között, amelyek (VI) általános képletnek olyan vegyületeket írt le, amelyek a 7-helyzetben piperazinilcsoport és pirrolidinilcsoport szubsztituenst és az 1-helyzetben etilcsoport szubsztituenst tartalmaznak. (Lásd a fenti irodalmi hivatkozásban az 51-56. oldalt.) Az 1-helyzetű szubsztituensekre vonatkozóan leírta, hogy fentebb a kinolinszármazékok esetében leírt szubsztituenseket az 1-helyzetben bevezetve és a vegyületek aktivitását vizsgálva a legjobb aktivitást az etilcsoportot vagy propilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében tapasztalták, míg valamennyi kisebb vagy nagyobb alkilcsoport, valamint egy kettős kötést tartalmazó alkilcsoport vagy funkciós csoportot tartalmazó alkilcsoport szubsztituens jelenléte esetében a vegyület aktivitása csökken. (Lásd a fenti irodalmi hivatkozásban a 60. oldal 8-10. sort.) M. P. Wentland és J. B. Cornett, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 20, 145-154 (1985) közleményében Albrecht fenti összefoglaló közleménye nyomán a kinolin baktériumellenes szerekkel kapcsolatos módosításokat és kutatási eredményeket írt le. Különösen a 6-fluor-7-piperazinil-kinolokkal kapcsolatos kutatásokat írtak le, amelynek célja az volt, hogy a vegyületek baktériumellenes hatását növeljék Gram-pozitív baktériumokkal, valamint anaerob baktériumokkal és Gram-negatív baktériumokkal szemben, a nalidixinsav által kifejtett aktivitáshoz viszonyítva. A legújabban kidolgozott hatóanyagok közül leírták a norfloxacint [l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav] és a ciprofloxacint [1- -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav], A 3 590 036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak számos (VII) képletű 1- -szubsztituált-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat és ezek származékait, beleértve a fent említett nalidixinsavat, amelyekben az 1-helyzetű szubsztituens lehet 1-10 szénatomszámú szénhidrogéncsoport, például alkilcsoport, alkenilcsoport és alkinilcsoport. Ilyen csoportok lehetnek például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, 2-butil-csoport, izoamilcsoport és hasonló alkilcsoportok; és 2- propenil-csoport (allilcsoport), 2-metil-2-propenil-csoport, 3-butenil-csoport és hasonló alkenilcsoportok. A piridingyűrűn, azaz a naftiridinrendszer 5-, 6- és 7- helyzetében található szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoportok, halogénatom és kis szénatomszámú cikloalkil-amino-csoportok. A 4 284 629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak bizonyos (VIII) általános képletű 4-piridon-3-karbonsav-származékokat vagy sóikat, ahol az általános képletben R1* jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy aminocsoport; R2* jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport; R3* jelentése karboxilcsoport-származék, mint például nitrilcsoport vagy észtercsoport; és az A, B, D és E közül maximum három jelentése nitrogénatom és a maradó A, B, D, E jelentése szénatom, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat. A szabadalmi leírásban leírták, hogy Ru jelentése előnyösen etilcsoport és butilcsoport, a 35 példa közül azonban csak egy vonatkozik butilcsoport Ru csoportot tartalmazó vegyületre, az 1 -butil-1,4-dihidro-7 -metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3 -karbonsavra (25. példa). A példával kapcsolatosan biológiai adatot nem közöltek. A 4 359 578 számú és a 4 352 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírtak (IX) általános képletű baktériumellenes hatással rendelkező vegyületeket, ahol az általános képletben X jelentése halogénatom, különösen fluoratom, R1 jelentése etilcsoport vagy vinilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és ezek nem toxikus sóit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2