203752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklusos és heterociklusos gyűrűvel anellált dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 752 B 2 A találmány tárgyát eljárás képezi karbociklusos és heterociklusos gyűrűvel anellált dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. ‘ Az EP-A 37 934 számú európai szabadalmi leírásból ismertek az (la) általános képletű dihidrozokinolinok. Az ott említett vegyiiletek szíverősítő hatásúak és az összehúzódó képességet fokozó és a vérnyomást befolyásoló hatáskomponenseket mutatnak. Ezeket a vegyületeket a szövetek vérellátásának és a szövetek oxigénellátásának a javítására javasolták. Az (la) általános képletben X’ oxigén- vagy aminocsoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben szubsztituált alifás, illetve cikloalifás, aromás vagy heterociklusos csoport, továbbá diszubsztituált aminocsoport, R6., R7, és Rg, hidrogénatom, hidroxil-, alkoxivagy szubsztituált aminocsoport. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyiiletek a szívre kiváló védőhatást fejtenek ki és a kalcium-antagonista vegyieteknek egészen új típusát képviselik. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű, karbocilusos és heterociklusos gyűrűvel anellált új dihidropiridinek, valamint ezek fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására. A képletben a szaggatott vonal tautomer szerkezetre utal, A (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű anellált csoport, és ha A (a) általános képletű csoport, X 4-metil-1 -piperazinil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NHR2 általános képletű csoport, amelyben R2 hdiroxicsoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, Rg hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R6 és R7 egymástól függetlenül hidroxi-, amino-, metánszulfonil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -0-(CH2)n-0- általános képletű csoport, amelyben n 1 vagy 2; és R6 és R7 közül egyik hidrogénatom is lehet; A (b) általános képletű csoport, X 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport; ha A (c) általános képletű csoport, X 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R9 1-4 szénatomos alkilcsoport és R10 2-fenil-2-(etoxi-karbonil)-acetilcsoport; ha A (d) általános képletű csoport, X 1-4 szénatomos alkoxicsoport, morfolinocsoport, vagy R2-(l-6 szénatomos alkil)-NH- általános képletű csoport, amelyben R2 két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amelyhez 3,4-helyzetben -0-(CH2)n-0- általános képletű csoport -ni vagy 2 - kapcsolódik, di(l—4 szénatomos aÜcil)-amino-csoport, indolil- vagy morfolinocsöpört és azzal a megszorítással, hogy ha R6 és R7 metoxicsoport és R8 hidrogénatom, X 4-metil- 1-piperazinilcsoporttól eltérő, illetve ha Rg metoxicsoport, R7 hidroxilcsoport és Rg hidrogénatom, X 4-hidroxi-3-metoxi-fenetilcsoporttól eltérő. Ezen új vegyületek, valamint savaddíciós sóik, továbbá ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi a találmány tárgyát. Az (I) általános képletű vegyieteknek (IT) és (II”) tautomer formáik is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyietekre való hivatokozás tehát a (II) általános képletű tautomerekre is vonatkozik. A leírásban használt definíciókban a csoportok azonosak vagy kiönbözőek is lehetnek, vagyis ha az említett szubsztituensek egyike egy bizonyos molekulában többször előfordul, a mindenkori jelentés a definíció határain belül szabadon választható meg. Az alkilcsoportok és -részek 1-6 szénatomos és 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Az alkilcsoport lehet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport, valamint különböző izomer pentil- és hexilcsoportok, így izopentil-, neopentil-, n-pentil- és n-hexil-csoport. A találmány szerint előállított (I), illetve (II) általános képletű tautometjeik bázisok és szervetlen és szerves savakkal a szokásos módon tetszés szerinti, fiziológiásán ártalmatlan sókká alakíthatók. A sóképzéshez megfelelő savak, például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valériánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fűm ársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav és hasonlók. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek szívvédő hatásúak. A szívvédő hatást a következőképpen határozzuk meg. Ismeretes, hogy a miokardiális Ca2+-tartalom a mértéke a hipoxiás, illetve a toxikus pirokatechinamin dózisokkal előidézett szívkárosodásnak (Higgins és munkatársai: Mol. Cel. Cardiol. 10, 427-439 (1984); Nakanishi és munkatársai: Am. J. Physiol. 242 , 437-449 (1982); Fleckenstein, A.: Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 1970. Ed. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Megfordítva, a hipoxiás vagy izoprenalinnal előidézett miokardiális kalciumfelvétel gátlása a mértéke a kalcium-antaginisták (Fleckenstein, lásd fent), kalmodulin-inhibitorok (Higgins, lásd fent) és más gyógyszerek, például béta-adrenolitikumok (Amdts: Arzneimittelforschung, 25, 1279-1284 (1975)) szívvédő hatásának. A szívvédő hatást nem altatott patkányon, a hatóanyag szubkután vagy perorális beadása után, az Anrdts által ismertetett eljárással (lásd fent) állapítottuk meg, és a kísérleti vegyületek hatáserősségét mint H50 -értéket adjuk meg. Ez az érték megfelel annak a dózisnak, amely 30 mg/kg s.c. beadott izoprenalinnal előidézett miokardiális radiokalcium-felvételt 50%-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
