203752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklusos és heterociklusos gyűrűvel anellált dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 752 B 2 ban gátolja. Ebben a kísérletben a vizsgálat új vegyületek hatásosnak mutatkoztak. In vitro kísérletek a simaizomzaton (aortacsíkok; C. van Breemen, P.Aarenson, R.Lautzenheiser, K. Meisheri: Chest 78,157-165 (1980; R. Casteels és G.Droogman: J. Physio. 317, 263-279 (1981)) azt mutatták, hogy a találmány szerint előállított vegyületek új hatásmechanizmussal rendelkező kalciumantagonisták. Ennek a megállapításnak az alapján az (I) általános képlett! vegyületek és ezeknek savakkal alkotott sói szívvédő hatású gyógyszerek értékes hatóanyagai, és többek között szívinfarktusok és isémiás szívbetegségek kezelésére, így megelőzésére és terápiájára alkalmazhatók. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, kanalas orvosságok, emulziók, aeroszolok vagy diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat előállíthatunk például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyagokkal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depohatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulózacetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal kevetjük. A tabletták állhatnak több rétegből is. Hasonlóképpen előállíthatunk drazsékat is úgy, hogy a tablettákkal azonos módon előállított magokat bevonjuk a drazsébevonatokban általában használatos szerekkel, ilyenek például a kollidon vagy sellak, gumiarábikum, talkum, titándioxid vagy cukor. Depohatás elérése vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat Hasonlóképpen több rétegből állhat a drazsébevonat is depóhatás eléréséhez, amelyhez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A hatóanyagból, illetve hatóanyagkombinációból álló kanalas orvosságok tartalmazhatnak még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagokat, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancskivonatot; tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesítőszert, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit vagy konzerváló anyagokat, így p-hidroxi-benzoá tokát Az injekcióoldatokat a szokásos módon, például konzerválőszerek, így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizátorok, így az etiléndiamin-tetraecetsav-alkálisók hozzáadásával állítjuk elő és injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozókkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulákba kapszulázzuk. Megfelelő kúpokat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot erre a célra alkalmas hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal vagy származékaival kevetjük. Az (I), illetve (II) általános képlett! új vegyületeket előállíthatjuk - az EP-A 00 37 934 számú európai szabadalmi leírásból ismert eljáráshoz hasonlóan - egy (ül) általános képlett! fenil-malonsav-diamid - a képletben A és X a fenti jelentésűek - kondenzálószer jelenlétében végzett ciklizálásával (/A/ reakcióvázlat). A találmány szerinti eljáráshoz kondenzálószerként megfelel számos Lewis-sav, így például a foszfortriklorid-oxid, bór-txifluor, ón-tetraklorid vagy titántetraklorid, de erős ásványi savak is, így a kénsav, fluorszulfonsavak, hidrogén-fluorid vagy polifoszforsav. Ezeket a savakat általában feleslegben alkalmazzuk. Előnyös a foszfor-triklorid-oxid használata. A ciklizálási reakciót oldószer jelenlétében vagy enélkül végezhetjük. Megfelel bármely iners oldószer, amennyiben a reakciópartnert kellő mértékben oldja és előg magas forrásponttal rendelkezik. Ilyen oldószerek például a benzol, alkil-benzolok, klór-benzolok, dekalin, kloroform, metilén-diklorid, acetonitril és hasonlók, például a foszfor-triklorid-oxidot használjuk oldószerként. A reakcióhőmérséklettel kapcsolatban nem állnak fenn speciális kikötések. A találmány szerinti reakció széles hőmérséklettartományban, előnyösen melegítéssel vagy oldószer forráspontjáig való hevítéssel elvégezhető. Az eljáráshoz kiindulási anyagként szolgáló (ül) általános képletű fenil-malonsavak új vegyületek. A (ül) általános képletű fenil-malonsavak és EPA 00 37 934 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületekhez hasonlóan állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás részleteit a következő példák szemléltetik. 1. példa 1 -[a-(4-Metil-piperazin-1 -il-karbonil)- benzil]-3,4-dihidro-5,6-7-trimetoxi-izokinolin-hidroklorid 37,8 g a-(4-metil-piperazin-l-il-kaibonil)-N[(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-fenil-ecetsav-amidot 120 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldathoz 18 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk. A reakciőelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, a maradékot 200 ml metilén-dildoriddal felvesszük és jeges víz - kálium-karbonát-oldatot belekeverve meglúgosítjuk. A reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk: metilén-dikloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, majd a terméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 100/1— 100/2 tf. arányú keverékével tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet szabad bázis alakjában izoláljuk. A hidroklorid előállítása céljából a bázist lehetőleg kevés etanolban feloldjuk és etanolos sósavat adunk hozzá. A hidrokloridot vízmentes éter és 40-80 *C forráspontú petroléter 1:1 tf. arányú keverékének hozzácseiK gtetésével kristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
