203750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 750 B 2 leteknél. A találmány szerinti új vegyületek előnyét a technika jelenlegi állása szerint ismert, szerkezetileg hasonló vegyületekkel, így az N-(8-beruul-3-notropanil)-2,6- dimetoxi-3-bróm-benzamiddal (A vegyillet; lásd 3 340 629 számú nyilvánosságra hozott német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés .2. példáját) szemben a következő táblázat farmakológiai adatai mutatják. Hatóanyag Mászóteszt EDS0 (mg/kg)p.o. 1 óra múlva Dyskinesia küszöbdózis (mg/kg)p.o. Dyskinesia index I:H LDS0 egéren (mg/kg)p.o. A (ismert) 1,8 10 0,18-300 Az (I) álLképletben X=hidrogén 1,2 >15 <0.08-300 X=fluor 0,63 8 0,078 300-600 X=klór 0,85 30 0,028 >1000 A találmány szerinti új vegyületeket magukban vagy más hatóanyagokkal való kombinációban alkalmazhatjuk. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat nyerhetünk például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így kálium-karbonáttal, kálcium-foszfáttal 25 vagy tejcukorral, szétesést elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel, alginsavval, kötőanyaggal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyaggal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depot hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-po- 30 limetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével. Az új hatóanyagokat enterálisan vagy parenterálisan is alkalmazhatjuk. Orális alkalmazásnál az egysze- 35 ri dózis 0,5-10 mg, előnyösen 1-5 mg lehet. Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: a.)Drazsék 1. drazsémag tartalmaz: b ,)Tabletták (I) általános képletű hatóanyag 2,0 mg Tejcukor 55,0 mg Kukoricakeményítő 38,0 mg Oldható keményítő 4,0 mg Magnézium-sztearát l.Omg 100,0 mg Előállítás: A hatóanyag és a magnézium-sztearát elegyét az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, majd a tejcukorral és a kukoricakeményítővel alaposan elkeveijük. Az elegyből ezután 100 mg súlyú tablettákat préselünk, amelyek 2 mg hatóanyagot tartalmaznak, c .)Kúpok 1 kúp tartalmaz: (I) általános képletű hatóanyag 1,0 mg Kúpmassza 1699,0 mg Előállítás: A finoman elporított hatóanyagot bemerülő homogenizátor segítségével a megolvasztott, majd 40 *C-osra lehűtött kúpmasszába bekeverjük. Az így kapott masszát 35 *C-on enyhén előhűtött fotmákba öntjük. (I) általános képletű hatóanyag 2,0 gm Tejcukor 28,5 mg Kukoricakeményítő 17,0 mg Zselatin 2,0 mg Magnézium-sztearát 0,5 mg 50,0 mg Előállítás: A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményítő elegyét a zselatin 10%-is vizes oldatával megnedvesítjük, 50 és a kapott elegyet 1 mm-es lyukbőségű szitán át granuláljuk. A granulátumot 40 *C-on megszárítjuk, majd a szitán újból áthajtjuk. Az így kapott granulátumot a magnézium-sztearáttal elkeveijük, és az elegyből drazsémagokat préselünk. A drazsémagokat a szó- 55 kásos módon bevonattal látjuk el, amit cukor, titándioxid, talkum és gumi arabicum vizes szuszpenziójával viszünk fel. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. A drazsék végsúlya: 100 mg. d .)Ampullák (I) általános képletű hatóanyag 2,0 mg Nátrium-klorid 18,0 mg Desztillált víz ad 2,0 ml Előállítás: A hatóanyagot és a nátrium-kloridot a vízben oldjuk, az oldatot szálmentesre szűrjük, és aszeptikus körülmények között 2,0 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Mindenegyes ampulla 2 mg hatóanyagot tartalmaz. Példák a kiindulási vegyületek előállítására: A. példa 3-Acetamido-5-hidroxi-8-benzil-nortopán 30 g (0,129 mól) 3-amino-6-hidroxi-8-benzil-nortropánnak és 13,1 g (0,129 mól) trietU-aminnak 250 ml diklór-metánnal készült oldatába 20 ‘C-on becsepegte tünk 10,1 g (0,129 mól) acetü-kloridoL Végül a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet egyszer 200 ml 3
