203750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 750 B 2 10%-os nátrium-hidroxi-oldattal mossuk, majd háromszor 200-200 ml vízzel. A diklőr-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd az oldószert lehajtva fehér kristályokként 28,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja; 108 ‘C B. példa 3-Acetamido-6-hidroxi-notropán Az A. példa cím szerinti vegyületéből 28,4 grammot (0,104 mölt) 300 ml metanolban oldunk, az oldathoz 2,8 g 5%-os Pd/C katalizátort adunk, és a reakcióelegyet rázott autoklávban 20 "C-on és 5 bar hidrogénynyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradék etil-acetát/etanol = 9:1 arányú elegyben kikristályosodik. így fehér kristályokként 16,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 85%). Olvadáspontja: 173 'C C. példa 3-Acetarrúdo-6-hidroxi-8-(4-klór-bemil )-notro pán A B. példa cím szerinti vegyületéből 5,53 grammot (0,03 mólt) 50 ml dimetü-formamid/tetrahidro-furán = 4:1 arányú oldószerelegyben oldunk. Az oldathoz adunk 5,04 g (0,06 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott reakcióelegybe becsepegtetjük 5,31 g (0,033 mól) 4-klór-benzil-kloridnak 10 ml oldószereleggyel készült oldatát, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 7 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyből vákuumban lehajtjuk az oldószerelegyet. A bepárlási maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az oldatot 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-etmános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így fehér kristályokként 8,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 96%). Olvadáspontja: 105 *C D. példa 3-Acetanúdo-6-hidroxi-8-(4-fluor-benzil)-nitrotpán A C. példával analóg módon állítjuk elő, és dolgozzuk fel a reakcióelegyet. 5,53 g (0,023 mól) 3-acetamido-6-hidroxi-nortropánból, 6,08 g (0,033 mól) 4-fluor-benzil-bromidból fehér kristályokként 5,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 65%). Olvadáspontja: 125 °C E. példa 3-Amino-6-hidroxi-8-(4-fluor-benzil)-nortropán A D. példa cím szerinti vegyületéből 8,9 grammot 100 ml 6 N sósavban, visszafolyató hűtő alatt 7 óra hosszat forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot alkoholban oldjuk, és az oldathoz azonos térfogatú etil-acetátot adva a bepárlási maradék kikristályosodik. így 4,74 g súlyú fehér kristálykásaként nyerjük a cím szerinti vegyület dihidrokloridját (kitermelés: 77,7%). Olvadáspontja: 250 °C A cím szerinti vegyület dihidrokloridjából 4,74 grammot (14,8 mmólt) metanolban oldunk. Az oldathoz 1,6 g (29,6 mmól) nátrium-metilátot adunk, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. A keletkezett szuszpenziót Kieselguren át szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra párolva fehér kristályokként nyerünk 3,7 g cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 130 °C F. példa 3-Amno-6-hidroxi-8-(4-k.l6r-benzil)-nortropán Az E. példával analóg módon állítjuk elő, és dolgozzuk fel a reakcióelegyet. 8,9 g 3-acetamido-6-hidroxi-8-(4-klór-benzil)-nortropánból 5,38 g súlyú fehér kristálykásaként nyerjük a cím szerinti vegyület dihidrokloridját (kitermelés: 47,7%). Olvadáspontja: 300 "C A bázis felszabadításával homokszínű kristályokként nyerünk 4,6 g cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 145 °C Példák a végtermékek előállítására: 1. példa N-(8-Benzil-6-hidroxi-3 -nortropanil)-2,6-dimetoxi-3-bróm-banzamd-fumarát 5,22 g (20 mmól) 2,6-dimetoxi-5-bróm-benzoesavnak 60 ml diklór-metánnal készült oldatába egy csepp dimetil-formamidot adunk, és 20 ”C-on lassan becsepegtetünk 3,5 ml oxalil-kloridoL Amikor a reakcióelegyből még fejlődik egy kevés gáz, a reakcióelegyet 20 percen át forráspontig melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot 40 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és ezt az oldatot szobahőmérsékleten becsepegtetjük 4,64 g (20 mmól) 3-amino-6-hidroxi-8-benzil-nortropánnak és 7,2 ml trietilaminnak 60 ml diklór-metánnal készült oldatába. A reagenseket még 3 óra hosszat hagyjuk reagálni, és a reakcióelegyet csak ezután dolgozzuk fel. Az oldatot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, 100-100 ml vízzel kétszer, végül 10%-os nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban oldjuk, és az így kapott oldathoz 2,32 g fumársavnak metanolos oldatát adva, fehér kristálykásaként 8,6 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 72,7%). Olvadáspontja: 144 "C 2. példa N-/8-(4-Fluor-benzil)-6-hidroxi-3-nortropa-nil/-2,6-dimetoxi-3-bróm-benzamid-hidroklroid Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, és dolgozzuk fel a reakcióelegyet 1,93 g 2,6-dimetoxi-5-brómbenzosavból, 0,94 g oxalil-kloridból, 0,75 g trietilaminból és 1,85 g 3-amino-6-hidroxi-8-(4-fluor-ben-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
