203750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 750 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidszármazékoknak, enantiomerelegyeiknek, valamint tiszta enantiomerjeíknek szabad bázisokként vagy savaddíciós sóikként való előállítására, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben X hidrogén-, fluor- vagy klóratomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (II) általános képletű 3-amino-6-hidroxinortropánszármazékot - a képletben X jelentése a fenti - (IÄ) általános képletű benzoesavszármazékkal reagáltatjuk, a képletben Y a (II) általános képletű vegyület aminocsoportjának egyik hidrogénatomjával HY általános képletű, lehasítható vegyületet képző csoportot jelent Ha a reakcióelegy feldolgozásánál az (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként nyerjük, úgy ezt a szokásos módon a kívánt savaddíciós sókká, előnyösen fiziológiásán elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóivá alakíthatjuk át A kapott (I) általános képletű enantiomerelegyeket a szokásos módon választhatjuk szét, vagy az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeit úgy is nyerhetjük, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyület tiszta enantiomeijeit reagáltatjuk. Az Y jelentése lehet például klór-, brómatom, hidroxi-, imidazolilcsoport. A (III) általános képletű dimetoxi-benzoil-halogenidek alkalmazása esetén a reakcióhoz az acilezőszer számított vagy feleslegben vett mennyiségét használjuk fel, és célszerűen savmegkötőszer, így például diciklohexil-etil-amin, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kálcium-oxid vagy előnyösen trietil-amin jelenlétében dolgozunk. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk, előnyös azonban a reakciót közömbös oldószerben, így kloroformban, toluolban, nitrometánban, tetrahidro-furánban, dimetil-formamidban vagy főleg diklőr-metánban elvégezni. A reakció hőmérséklete széles határok között változhat. Célszerűek a 20 *C körüli vagy ezalatti hőmérsékletek. A (II) általános képletű vegyületeknek karbonsavimidazolidokkal való acilezése olyan módon történik, hogy a 2,6-dimetoxi-benzoesavat előbb a karbonil-diimidazollal, majd az aminnal reagáltatjuk. Ennél a reakciónál ekvivalens mennyiségű karbonsavat és karbonil-diimidazolt használunk. A reakciót közömbös oldószerekben, különösen előnyösen tetrahidro-furánban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete széles határok között változhat, a legmegfelelőbb a 0 *C-tól 10 *C-ig teijedő hőmérséklet A találmány szerinti eljárással nyert reakcióterméket a reakcióelegyből ismert módszerekkel különíthetjük el. Kívánt esetben az így kapott nyers termékeket még különleges eljárások, például oszlopkromatográfia segítségével is lehet tisztítani, mielőtt ezeket a vegyületeket bázisok vagy megfelelő savaddíciós sók formájában kikristályosítanánk. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű benzamidszármazékokat fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóikká a szokásos módon átalakíthatjuk. A sóképzéshez megfelelő sav például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronav, valeriánsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy a szokásos eljárásokkal előállíthatók. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az (A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban az X fluor- vagy klóratomot jelent. A (IV) képletű vegyületet a 83 302 493.8 számú nyilvánossága hozott európai szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) általános képletű új vegyületek a neurolepticumok tipikus hatásképét mutatják, és ezért ezeket mint központi idegrendszeri csillapító szereket lehet felhasználni. Az (I) általános képletű, új vegyületeknél a hasonló szerkezetű, ismert hatóanyagokkal szemben ki kell emelni a különösen kedvező különbséget az antidopaminerg főhatás és a dyskineticus mellékhatások között. Az új vegyületeket farmakológiai tulajdonságaikra nézve számos tesztben vizsgáltuk. Egereken végzett apomorf-mászóvizsgálatnál (B. Costall és társai; Europ. J. Pharmacol. 50, 39. oldaltól /1978/, módosítva) az új vegyületek erős apomorfinantagonisztikus hatást mutattak, amelyek részben a fenti összehasonlító vegyületek ilyen hatását jelentősen felülmúlták. Ezek a hatások az embernél, a technika jelenlegi állása szerint, várható neurolepticus hatások. Ezek a hatások azonban a 4 831 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületekkel való szoros szerkezeti rokonság alapján meglepőek és előre nem láthatók. A mellékhatásokat, így a sedativ hatást vagy a mozgáskoordináció zavarait a következő tesztekkel vizsgáltuk: Az egereken T. H. Svensson és G. Thimes szerint végzett mozgásmérés a sedativ hatásra utal (Psychopharmacol. /Berlin/ 14, 157. oldaltól /1969/, módosítva). Az egereken N. W. Dunham és T. S. Miya szerint, forgó pálcán végzett ataciateszt alapján a mozgáskoordináció zavaraira lehet következtetni (J. Amer. Pharm. Assoc. Sei. Ed. 46,208. oldaltül /1957/, módosítva). A dyskineticus hatások a neurolepticumok legzavaróbb mellékhatásai közé tartoznak. Ide soroljuk a Parkinson-kórhoz hasonló tünteket, így a reszketést (tremor), a merevséget (rigor) és a mozgáshiányt (akinesis), de a száj-nyelv-garat tájék dyskinesiáját is. Ezeknek a szimtómáknak állatmodellen való vizsgálata Haloperidollal érzékenyített Thesus majmokon lehetséges. Ezek az állatok, az emberen extrapyramirialis motoros hatású neurolepticumok adása után, tipikus dyskinesiát mutatnak a száj- és nyelvtájékon (J. Liebmann és R. Nelae; Psychopharmcology 68, 25-29 /1980/, módosítva). A találmány szerinti új vegyületek a mellékhatásuk szempontjából kedvezőbbek az összehasonlító vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
