203749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-3-amino-szidnonimin-vegyületek előállítására
1 HU 203749 B 2 romsav vagy adipinsav. Különösen előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. A savaddíciós sókat ismert módon, a komponensek reagáltatásával, előnyösen oldószerben vagy hígítószerben állítjuk elő. A (la) általános képletű vegyületek előállításánál általában a savaddíciós sók képződnek. Ezen savaddíciós sókból a szabad vegyületeket ismert módon állítjuk elő, így például vízben való oldással vagy szuszpendálással, majd meglúgosítással, majd a kapott termék elválasztásával. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon a Stracker-féle amino-nitril-szintézissel állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületből kiindulva - a képletben A, R2, R*, R4 és R5 jelentése a fenti - oly módon, hogy formaldehiddel és kéksavval, illetve nátrium-cianiddal reagál tatjuk alkalmas oldószerben, így például vízben, amikor is először egy (I) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben A, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - amelyet nitrozálással (II) általános képletű vegyületté alakítunk. A nitrozálást ismert módon alkalmas oldószerben, előnyösen vízben végezzük, 0-10 °C hőmérsékleten. A salétromsavat általában egy alkálifém-nitrilből, így például nátrium-nitritből és sósavból nyerjük. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (V) általános képletű vegyület vizes oldatát sósavval 1 -3 pH értékre állítjuk be és az alkálifém-nitritet vizes oldat formájában keverés és hűtés közben ezen oldathoz csepegtetjük. Az ily módon nyert (II) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatot ezután közvetlenül alkalmazhatjuk a ciklizálási reakcióhoz. Általában azonban először egy alkalmas szerves oldószerrel a (II) általános képletű nitrozó-vegyületet kinyerjük és adott esetben egy további oldószer adagolásával alkalmazzuk a ciklizálási reakcióhoz. A (IV) általános képletű vegyületek részben ismertek vagy ismert eljárások szerint előállíthatok. így példáid előállíthatok, ha a) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VH) általános képletű nitrozó-vegyületté alakítunk, majd célszerűen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon kálium-cianáttal reagáltatva savas közegben egy (Vm) általános képletű karbamid-származékká alakítunk, amelyet ezután nátrium-hipoklorittal oxidálva a Hoffmann-eljár ás szerint egy (IV) általános képletté alakítunk. A fenti a) és b) reakciókat a A és B reakcióvázlaton mutatjuk be. A (TV) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárása ismert. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket, például egy (IX) vagy (X) általános képletű vegyületből nyerjük - a képletben R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - ammónia jelenlétében végzett gyűrűzásással. Az ammóniával végzett reagál tatást 20-150 °C, előnyösen 60-100 °C hőmérsékleten végezzük, oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül. A (TV) általános képletű l-amino-2,2,6,6-tetrametil-piperidin előállítása ismert (JJR.. Roberts és K.U. Ingold, JA.C.S. 95, (1973), 3229 William D. Hisberg HI, Peter G. Schultz és Peter B. Dervan JA.C.S. 104, (1982), 771). Az 1-amino-l-aza-2,2,6,6-tetrametil-4- tia-ciklohexán-4,4-<iioxid (IV) általános képletnek megfelelő vegyület előállítása például a 2 351865 számú NSZK-beli szabadalmi leírás B. példájában van ismertetve. Ugyanezen szabadalmi leírás ismerteti továbbá a 2,2,6,6-tetralldl-szubsztituált-l-aza-4-tiaciklohexán-4,4-dioxid előállítása például a következő helyen van leírva: J.T. Lai in Synthesis (1984), 122- 123. Ezektől eltérő (TV) és (VI) általános képletű vegyületeket a fentiekhez hasonló módon lehet előállítani. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeknek, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai hatásuk van, különösen előnyös a hatásuk a szív-érrendszerre. Ismert, a 3-helyzetben szubsztituált szindonimin-vegyületekhez, így például az 59356 számú európai szabadalmi leírásban leírt vegyületekhez, valamint a kereskedelemben kapható szerkezetileg hasonló mólszidomin vegyülethez hasonlítva, meglepetésszerűen hosszabb hatásidővel rendelkeznek. Vérnyomáscsökkentő, tüdőverőér-nyomás csökkentő, valamint bal szívkamra diasztóliás nyomást-csökkentő hatásuk van, könnyítik a szívműködést és anti-anginás hatásuk van, anélkül, hogy tachykardíát idéznének elő. A találmány szerinti eljárással nyert általános képletű vegyületeket vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikat embereknek gyógyszerkészítményeik formájában adagoljuk általában ezek a gyógyszerkészítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetüeg elfogadható hordozó- és/vagy egyéb adalékanyagokkal elkeverve, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában. A gyógyszerkészítményeket orálisan például pirulák, tabletták, bevonatos tabletták, drazsék- keményvagy lágyzselatin kapszulák, oldatok, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy aeroszol-készítmények formájában adagoljuk. Az adagolás történhet azonban rektálisan is, így például kúpok formájában vagy parenterálisan, például injekciós-oldatok formájában vagy perkután, például kenőcsök vagy tinktúrák formájában. A gyógyászati készítmények előállításánál az inert szervetlen vagy szerves hordozós anyagok, pirulák, tabletták, drazsék és kemény-zselatin-kapszulák esetében például a következők, laktóz, kukorica keményítő vagy annak származékai, talkum, sztearinsav vagy annak sói. Lágy-zselatin-kapszulák és kúpok esetében hordozóanyagként például zsírokat, viaszokat, félkemény vagy folyékony poliolokat, természetes vagy keményített olajokat használunk. Oldatok és szirupok előállításánál hordozóanyagként például vizet, szacharózt, inert cukrot, glükózt vagy poliolokat alkalmazunk. Injekció-készítmények előállításánál hordozó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
