203749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-3-amino-szidnonimin-vegyületek előállítására
1 HU 203 749 B 2 anyagként például vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat vagy növényi olajokat alkalmazunk. A gyógyászati készítmények a hatóanyag és a hordozóanyag mellett még egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így például a következőket, töltőanyagok, sűrítőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, kötő, csúsztató-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-, konzerváló-, édesítő-, színező-, ízjavító- vagy aromatizáló-anyagot, továbbá pufferek, továbbá oldószerek vagy oldást közvetítő anyagok, depi-hatást biztosító anyagok, valamint az ozmatikus nyomás megváltoztatására szolgáló sók, bevonóanyagok vagy antioxidánsok. Ezek a gyógyszerkészítmények kettő vagy több (I) általános képletű hatóanyagot, valamint annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját is tartalmazhaták más egyéb gyógyhatású anyaggal együtt. Ilyen gyógyhatású anyag lehet például a következő: béta-receptor blokkoló, így például propranolol, pirodolol, metopolol, továbbá értágítók, így például karbochromin, nyugtatószerek, így például barbitursavszármazékok, 1,4-benzidazepin és meprobamat, diuretikumok, így például klór-tiazid, szív tonizálószerek, így például digitális készítmények, vérnyomáscsökkentő szerek, így például hidralazin, dihidralazin, prazosin, clonidin, Rauwolfia-alkaloidák, továbbá a vér zsírsav tartalmát csökkentő szerek, így például benzafibrát, fenofibrát, valamint trombózist megelőző szerek, így például fenproconumon. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeknek, savaddíciós sóiknak, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek embereknél szív-érrendszeri betegségeket megelőző és gyógyító hatásuk van. így például előnyösen alkalmazhatók antihipertóniás szerként, a legkülönbözőbb magas vérnyomás és angina pectoris kezelésére is. A dózis értéke széles határok között változhat és minden esetben az adott körülményeknek megfelelően van megválasztva. Humán 5 betegek esetében orális adagolás esetében általában 0,5-100 mg-ot előnyösen 1-20 mg-ot adagolunk naponta. A jó felszívódási tulajdonságok következtében egyéb adagolási módok esetében is hasonló dózist alkalmazunk, így általában 0,5-100 mg-ot A napi ada- 10 got általában 2-4 részletre elosztva adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológia! hatását Godfraind és Kaba módosított módszere szerint mértük (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196. (Suppl) 35-49,1972) és Schüman és mtársai (Naunyn- 15 Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 289 409-418, 1975). A vizsgálatnál tengeri malacok pulmonáris artériájából spirál-csíkokat kalcium-mentes tirode-oldatban kiegyensúlyoztunk, majd 40 mmól/1 káliummal depolarizáltunk és 0,5 mmól/1 CaCÍ2-dal kontrak- 20 dót idéztünk elő. A vizsgálandó vegyületek nyugtató hatását 1/s log 10 szerinti koncentráció-sorban adagolt mennyiségekkel vizsgáltuk. A kapott eredményeket grafikusan ábrázolva (abscissza: - log mól/1 vizsgálandó vegyület, ordináta: a max koncentráció %-os 25 gátlása 4-6 minta átlagban), megállapítható az 50%os gátlás értéke (IC50, mól/1). A kapott eredményeket a következő tábláaztban foglaljuk össze, összehasonlító anyagként az ismert molsidomint alkalmaztuk (N- etoxi-karbonü-3-morfolino-sinonimin), amélynek 30 IC50 értéke 3.10"4. A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek hatása ezt felülmúlja. 1. táblázat ___________ICsn értékek mól/1_____________________________________ IC^n a) 3-(2,2,6,6-tetrametü-piperidino)-sidnonimin-hidroklorid 3.10-5 b) 3-(2,2,6,6-tetrametü-4-isopropü-piperazin-l -U)-sidnonimin-díhidroklorid) 3,10-6 c) 3-(3,3,5,5-tetrametü-morfolino)-sidnonimum-hidroklorid 1,10-4 d) _______N-etoxi-karbonil-3-morfolino-sidnonimin _________________________________3,10-4 a c) találmány szerinti eljárással nyert vegyületek a) összehasonlító vegyület 1. példa 3-(2,2,6,6-tetrametil-piperidino)-sidnoninúnhidroklorid a) N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidino)- amino-acetonitril 17,5 g l-amino-2,2,6,6-tetrametü-piperidint elkeverünk 11 g koncentrált sósavval és 50 ml vízzel, jól lehűtjük és hozzáadunk 20 ml 8,7 g vízben oldott kálium-cianídot és az oldat pH-ját sósavval 6,5-re beállítjuk. Ezután hozzáadunk 9,5 g 39%-os formaldehid-oldatot és a kapott keveréket 3 órán át 0 'C hőmérsékleten, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket ecetsav-etü-észterrel extraháljuk, a szerves fázist hígított jégecettel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. A betöményítés után 10,7 g kristályos N-(2,2,6,6-tetrametü-piperidino)-amino-acetont nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésnél, b) 3-(2,2,6,6-tetrametil-piperidino)-sidnonimin- 50 hidroklorid 10,7 g előző pont szerint nyert anyagot elkeverünk 50 ml vízzel, 50 ml ecetsav-etü-észterrel és 6 g koncentrált sósavval, majd hozzáadunk 10 ml vízben oldott 4,2 g nátrium-nitritet és 5 órán át szobahőmér- 55 sékleten keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 15 ml metanollal, hígítjuk és jégfürdőn keverjük. Ezután feleslegben sósavat adagolunk hozzá és 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízsugár-vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot die- 60 tU-éterből átkristályosítjuk, majd leszívatjuk és ecet-5
