203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 748 B 2 vákuumban bepároljuk, így 16,9 g termékelegyet kapunk. A további szétválasztást preparatív oszlopkromatográfiával végezzük kovasavgélen (Matrex Silica Si60,0,020-0,045 mm) és az eluálást 40:5 arányú dietil-éter/metanol eleggyel, mint mozgó fázissal végezzük. Első frakcióként 5,50 g 2-metü-5-klór-4-{[4-{4- /2-metoxi-fenil)-piperazinil-l)-butü]-amino}-3(2H) -piridazinont különítünk el, amely az elméleti hozam 35,7%-a. A vegyületet abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz etanolos sósavat adunk és így a dihidrokloridot kapjuk, amely az elméleti hozam 30,1 %-a. Op.: 205-207 *C C: 50,1, H: 6,5, a(összes): 21,5, CT: 14,5, N: 14,4 és 0:7,0%. UV etanolban: 206 (4,43); 210 (4,50); 244 (4,15); 296 (4,12); 312 (4,09). További eluálás után 8,40 g 2-metü-4-klór-5-{[4- (4-/2-metoxi-fenü)-piperazinü-l)-butü]-amino}- 3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 54,6%-a. A vegyületet feloldjuk abszolút etanolban és hozzáadunk etanolos sósavat, amikoris színtelen, kristályos düiidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam50,10%-a. Op.: 183-192 °C. C: 50,10, H: 6,1, Cl(összes): 21,8, Cl": 14,9, N: 14,9 és 0:7,0%. UV etanolban: 210 (4,41); 218 (4,42); 232 (4,46); 236 (4,45); 286 (3,96). 7. példa 2-Metü-4-klór-5-{[2-(4-/2,6-dimetü-fenU)-pipera zinil-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon és 2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/2,6-dimetil-fenil)-pipera zinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon 9,2 g (0,039 mól) l-(2-amino-etü)-4-(2,6-dimetüfenü)-piperazint és 8,8 g (0,049móL) 2-metü-4,5-diklór-3(2H)-piridazinont elegyítünk 4,9 g (0,049 mól) finoman porított kálium-hidrogén-karbonáttal 100 ml toluolban nedvesség kizárása mellett, és az elegyet 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett alapos keverés közben forrásig melegítjük. Ezután a szervetlen anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot feloldjuk 1 normál HCl-oldatban, dietü-éterrel háromszor extraháljuk, a vizes fázist ezután meglúgosít juk, ismét extraháljuk 3-szor kloroformmal, a kloroformos szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A 15,7 g maradékot preparatív oszlopkromatográfiásan kezeljük kovasavgélen (Waters Prep Pak) és az eluálást 40:1 arányú metüén-klorid/metanol-eleggyel végezzük. ílymódon 5,70 g 2-metü-4- klór-5-{[2-(4-/2,6-dimetil-fenü)-piperazinü-l)-etüjamino}-3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 38,9%-a, 1. frakcióként. Ebből az anyagból 3,80 g-ot feloldunk 50 ml abszolút etanolban, dietiléteres sósavat adunk az oldathoz, és így 3,00 g könynyen vízoldható, színtelen, kristályos dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 25,7%-a. Op.: 235-242 °C. C: 50,7, H: 6,3, Cl(összes): 23,2, Cl": 15,4, N: 15,6 és 0:4,2%. UV etanolban: 220 (4,40); 232 (4,49); 290 (3,85); 311(3,81). Az oszlopról 2. frakcióként 7,40 g 2-metü-5-klór-4- {[2-(4-/2,6-dimetü-fenü)-piperazinü-l)-etü]-amino} -3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 50,5%-a. Ebből a vegyületből 4,0 g-ot feloldunk 50 ml abszolút etanolban, feleslegben lévő éteres sósavat adunk az oldathoz és így 2,40 g könnyen vízoldható, színtelen, kristályos hidrokloridot csapunk ki, amely az elméleti hozam 27,6%-a. Op.: 225-232 *C. C: 55,5, H: 6,8, Cl(összes): 17,3, Cl": 6,6, N: 172,2 és 0:3,2%. UV etanolban: 212 (4,35); 216 (4,34); 233 (4,11); 304 (4,09); 3,12 (4,03). Az 1-7. példákban leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 5-klór-4-{[2-(4-metoxi-fenü)-piperazinü-l-)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,74 HC1; szolvát: 1,25 HzO, Op.: 251-256 *C, Átkristályosítás: etanolból. Kitermelés: az elméleti hozam 76,2%-a. C: számított: 41,95 talált: 41,8%, H: számított: 5,64 talált: 5,2%, Cl: számított: 27,32 talált: 26,6%, O" : számított: 20,03 talált: 19,9%, N: számított' 14,39 talált: 14,2%, O: számított: 9,68 talált: 9,0%. UV: oldószer: etanol, 214 (4,39); 302 (3,91); 312 (3,85). 2-metü-5-klór-4-{[2-(4-fenü-piperazinü-l)-etil]amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,6 HC1; szolvát: 0,1H20, op.: 218-220 ’C, átkristályosí tás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 23,35%-a, C: számított: 50,5, talált: 50,0%, H: számított: 5,88, talált: 6,1%, Q: számított: 22,59, talált: 22,5%, Cl": számított: 17,17, talált: 17,2%, O: számított: 4,31, talált: 4,2%. UV: oldószer: 0,1 normál HO, 204 (4,48); 232 (4,24); 300 (4,11). 2-metü-5-klór-4-{metü-[2-(2-metoxi-fenil)-piper azmil-l)-etü]-ammo}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HO; szolvát: 0,5 H20, op.: 224-231 'C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 41,1%-a, C: számított: 48,16, talált: 48,6%, H: számított: 6,17, talált: 6,1%, Q: számított: 22,45, talált: 22,3%, Cl": számított: 14,96, talált: 15,1%, N: számított: 14,78, talált: 14,6%, O: számított: 8,44, talált: 8,4%. UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 210 (4,36); 2,18 (4,36); 236 (4,37); 280 (S, 3,95); 300 (4,03). 2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-5-metü-fenil/piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon, só: l,5fumarát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
