203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 748 B 2 feloldunk 50 ml abszolút etanolban, és a feleslegben lévő dietil-éteres sósavval kicsapunk 1,20 g dihidrokloridot vízben könnyen oldható, színtelen kristályos anyagként, amely az elméleti hozam 22,6%-a. Op.: 187-190’C. C: 47,4, H: 5,5, Cl(összes): 20,0, CT: 13,2,F: 10,3,N: 13,2,0:3,6%. UV etanolban: 212 (S, 4,39); 232 (4,52); 256 (4,19); 290 (3,97); 304 (S, 3,86). 4. példa 2-Metü-4-klór-5-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-1 )-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon és 2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon 10 g (0,040 mól) l-(3-amino-propü)-4-(2-metoxifenil)-piperazint és 7,9 g (0,044 mól) 2-metü-4,5-diklór-3(2H)-piridaznont 4,4 g (0,044 mól) kálium-hidrogénkarbonáttal együtt 100 ml frissen desztillált dioxánban 10 óra hosszat melegítünk 80 °C-on, és utána az elegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten. A szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban besűrítjük, a maradékot vizes sósavoldatban oldjuk és dietü-éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 3-szor kirázzuk kloroformmal, a kloroformos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. ílymódon 15,7 gizomerelegyet kapunk, amelyet preparatív oszlopkromatográfiás módszerrel kovagélen (Matrex Süica Si60,0,020-0,045 mm) szétválasztunk, mimellett mozgó fázisként 40:5 arányú dietü-éter/metanol-elegyet használunk. Első frakcióként 7,43 g 2-metü-4-klór-5-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)propü]-amino}-3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 47,5%-a. Ebből a mennyiségből 5,0 got feloldunk abszolút etanolban, az oldathoz hozzáadunk etanolos sósavat és így 5,6 g dihidrokloridot kapunk. Op.: 205-220’C. C: 48,7, H: 6,5, Cl(összes): 22,8, CT: 15,3, N: 14,0, 0:7,0%. UV: 0,1 normál HCl-ben: 210 (4,49); 230 (4,54); 2,82 (3,93); 302 (S, 3,85). További eluálásnál második frakcióként elkülönítünk 5,95 g 2-metü-5-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/piperazinü-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinont, amely az elméleti hozam 38,1%-a. A kapott vegyület 4 g-ját feloldjuk abszolút etanolban és etanolos sósavat adunk az oldathoz. ílymódon 3,9 g dihidrokloridot kapunk. Op.: 226-228 ’C. Kitermelés az elméleti hozam 37,1 %-a. C: 49,0, H: 6,5, Cl(összes): 22,9, Cl': 15,3, N: 14,8 és 0:6,8%. UV: 0,1 normál HCL-ben: 204 (4,48); 230 (S, 4,54); 286 (S, 3,95); 302 (3,85); 312 (S, 404). 5. példa 2-Metü-4-klór-5-{[6-(4-/2-metoxi-fenü)-piperazi nü- l)-hexü]-amino}-3(2H)-piridazinon és 2-metü-5-klór-4-{[6-(4-/2-metoxi-fenil)-piperazi nü-l)-hexü]-amino}-3(2H)-piridazinon 5,8 g (0,020 mól) l-(6-amino-hexü)-4-(2-metoxifenil)-piperazint és 4,45 g 2-metü-4,5-diklór-3(2H)piridazinont 2,50 g (0,025 mól) finomra porított kálium-hidrogénkarbonáttal 100 ml abszolút etanolban nedvesség kizárása mellett 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett erőteljes keverés közben forrásig melegítünk. Ezután a szervetlen csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, 1 normál HCl-oldattal megsavanyítjuk és a savas-vizes fázist 3-szor extraháljuk dietü-éterrel, utána nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3-szor extraháljuk kloroformmal, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 10,0 g maradékot preparatív oszlopkromatográfiás úton kovasavgélen (Waters Prep-Pak) tisztítjuk és az eluálást 40:1,5:0,1 arányú metüén-klorid/metanol/konc. ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. Először 3,70 g 2-metü-4-klór-5-{[6-(4-/2-metoxi-fenü)-piperazinü-l)-hexü]-amino}-3(2H)-pirid azinont eluálunk 1. frakcióként, amely az elméleti hozam 42,6%-a. Ebből a termékből 2,00 g-ot feloldunk pro anal. (pA.) etanolban, és az oldathoz hozzáadunk dietü-éteres sósavat. ílymódon 2,20 g vízoldható, színtelen dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 38,0%-a. Op.: 160-175 "C. C:; 50,3, H: 6,8, d(összes): 19,4, Cl' 13,1, N: 13,2, 0:10,3%. UV etanolban: 212 (4,46); 216 (4,45, S); 234 (4,50); 286(3,96); 304 (3,87,S). Második frakcióként 4,1 g izomer 2-metü-5-klór-4-{[6-(4-/2-metoxi-fenü)-piperazinü-l)-hexU]-amin o}-3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 47,2%-a. Ebből a frakcióból 2,00 g-ot feloldunk 50 ml pro anal, etanolban és dietü-éteres sósavat adunk az oldathoz. így 1,50 g vízoldható, színtelen kristályos dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 19,7%-a. Op.: 153-165'C. C: 52,3, H: 6,8, Cl(összes): 20,6, CT: 13,8, N: 13,9 és 0:6,4%. UV etanolban: 212 (4,47); 216 (4,44); 240 (4,29); 302 (4,14); 3,12 (3,89, S). 6. példa 2-Metü-4-klór-5-{[4-(4-/2-metoxi-fenü)-piperazi nü-l)-butü]-amino}-3(2H)-piridazinon és 2-metü-5-klór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenü)-piperazi nü-l)-butü]-amino}-3(2H)-piridazinon 10,0 g (0,038 mól) l-(4-amino-butü)-4-(2-metoxifenü)-piperazinont 4,75 g (0,048 g) kálium-hidrogénkarbonáttal együtt feloldunk 70 ml vízmentes dimetüszulfoxidban, és 15 óra hosszat 80 'C-on tartjuk az oldatot, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és kloroformmal többször kivonatoljuk. A szerves fázist vízzel 3-szor utánamossuk és 1 normál HCl-oldattal extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
