203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 748 B 2 zinont, 2,64 g (0,0112 mól) l-(2-amino-etü)-4-(2-metoxi-fenfl)-piperazint és 1,2 g (0,0112 mól) finoman porított kálium-hidrogén-karbonátot 100 ml dimetüfonnamidban melegítünk alapos keverés közben 20 óra hosszat 80 *C-on. Ezután az elegyet leszívatással elkülönítjük a szervetlen résztől és vízgőzsugárszivattyúval létesített vákuumban besűrítjük a szűrletet. A visszamaradó barna színű olajat feloldjuk 0,5 normál HC1-oldatban, dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a vizes fázist meglúgosítjuk és megosztjuk víz és kloroform között. A kloroformos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményít jük. így 4,74 g barna színű olaj mariid vissza, amelyet szüikagélen (Matrex Silica Si60, 0,020-0,045 mm) preparatív osdopkromatográfiával 40:1^5 arányú metüénklorid/metanolelegy segítségével szétválasztunk. Első frakcióként 0,67 g 2-metü-5-bróm-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon jelenik meg, amely az elméleti hozam 14,2%-a, amelyhez egyenértéknyi mennyiségű fumársavat adunk etanolban oldva és így a fumarátot kapjuk színtelen kristályos anyag alakjában. Op.: 185-186'C. C: 49,5, H: 5,3, Br: 15,3, N: 12,6,0:17,3%; ÜV: 0,1 normál HCl-ben: 208 (4,63); 226 (S, 4,40); 286 (S, 3,95); 302 (4,07). További eluálással 2. frakcióként 2,07 g 2-metü-4- bróm-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinU-l)-etü]amino}-3(2H)-piridazinont kapunk, amelyet abszolút etanolban oldunk, és fumársavat adunk az oldathoz, ílymódon színtelen kristályos fumarátot kapunk (2,3 egyenértéknyi). Op.: 125-129 *C. Kitermelés: 43,8%-a az elméletinek. C: 46,3, H: 5,0, Br: 11,9, N: 9,9,0:26,9%; UV: 0,1 normál HCl-ben: 212 (4,63); 226 (S.4,40); 282 (S,3,83); 302 (S, 3,71). 2. példa 2-Metü-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon és 2-metü-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nü-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon 10,0 g (0,0559 mól) 2-metü-4,5-düdór-3(2H)-piridazinont, 13,2 g (0,0559 mól) l-(2-amino-etÜ)-4-(2- metoxi-fenü)-piperazint és 5,6 g (0,0559 mól) káliumhidrogénkarbonátot 200 ml acetonitrilben keverünk, az elegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána leszívatjuk a szervetlen részekről és lehűtjük. Eközben 7,7 g 2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridaz inont kapunk, amely az elméleti hozam 36,5%-a, színtelen, kristályos csapadékként, amelyet tanolból átkristályosítunk. ílymódon 6,8 g tiszta bázishoz jutunk, amely 32,2%-nak felel meg. A terméket dietil-éteres HCl-lel kezeljük etanolban, igya dihidrokloridot kapjuk. Op.: 210-220 “C. C: 45,9, H: 5,7, Cl(összes): 23,6%, CT: 16,0%. Színtelen kristályos anyag. UV: 0,1 normál HCl-ben: 210 (4,55); 230 (4,30); 300(4,17). Az acetonitriles anyalúgot lehűtjük és így fehér színű kristályos anyagot kapunk csapadékként 4,5 g mennyiségben, amely 2-metü-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-1 )-etü]-amino}-3(2H)-piridaz inon, amely az elméleti hozam 21,3%-a. A terméket izopropanolban oldjuk, az oldathoz dietü-éteres sósavat adunk és dihidrokloriddá alakítjuk. Op.: 218-225 *C. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk és így tiszta vegyületet kapunk. Op.: 223-227 °C, színtelen kristályos anyag. Kitermelés az elméleti hozam 14,3%-a. C: 48,0, H: 5,7, Cl(összes): 23,5%, Cl": 15,7%, N: 15,0%, 0:7,8%. UV etanolban: 210 (4,5); 230 (4,57); 2,86 (4,00); 304 (S, 3,81). 3. példa 2-Terc-butü-4-klór-5-[[2-(4-/3-trifluor-metü-fe-nil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinonés 2-terc-butü-5-klór-4-{[2-(4-/3-trifluor-metü-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazmon 15,0 g (0,055 mól) l-(2-aminoetü)-4-(3-trifluormetü-fenü)-piperazint és 15,2 g (0,069 mól) 2-tercbutü-4,5-düdór-3(2H)-piridazinont 6,9 g (0,069 mól) finoman porított kálium-hidrogcnkarbonáttal összekeverünk 100 ml acetonitrüben, és az elegyet nedvesség kizárása mellett 96 óra hosszat visszaf olyatás közben alapos keverés mellett forrásig hevítjük. Ezután a szüárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban betöményítjük, majd megosztjuk dietüéter és 1 normál HCl-oldat között, a savas fázist még kétszer extraháljuk dietü-éterrel, utána nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ismét extraháljuk, ezúttal kloroformmal, háromszor. A ldoroformos szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és lepároljuk az oldószert, ílymódon 30,1 g maradékot kapunk, amelyet preparatív oszlopkromatográfiával szüikagélen (Matrex Süica Si60,0,020-0,045 mm) kezelünk, és az eluálást 40:1 arányú metüén-klorid/metanol-eleggyel végezzük. ílymódon 18,8 g 2-terc-butü-4-klór-5-{[2-(4- /3 -trifluor-metü-fenil/ -piperazinU-1 )-etfl]-amino}-3 (2H)-piridazinont kapunk 1. frakcióként, amely az elméleti hozam 74,6%-a. A kapott mennyiségből 3,80 got feloldunk 50 ml acetonban és dietü-éteres sósavval átalakítjuk könnyen vízoldható, színtelen kristályos hidrokloriddá. A keletkezett hidroklorid 3,55 g (2,8 HCl-egyenérték). Op.: 124-127 *C. Kitermelés az elméleti hozam 54,0%-a. C: 42,4, H: 6,0, Cl(összes): 23,0, Cl': 16,7, F: 9,2, N: 11,9,0:7,5%; UV etanolban: 206 (4.39); 210 (4,4); 216 (4,37); 258 (4,08); 304 (4,12). Második frakcióként eluálunk 8,3 g izomer 2-tercbutü-5-klór-4-{[2-(4-/3-trifluor-metü-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinont, amely az elméleti hozam 32,9%-a. Ebből a frakcióból 1,50 g-ot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
