203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 Azok a (XXI) általános képletű köz ti termékek, amelyeknél R5 és R6 együtt a (b-1), (b-2) vagy (b-3) képletű kétvegyértékű csoportot alkotják, általában előállíthatók úgy, hogy valamely (XXI-a) általános képletű köztiterméket egy alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk. így például a (XXI-a) általános képletű közti termékeknek egy 1,2-dihalogén-etánnal vagy 1,3-dihalogén-propánnal a D. reakcióvázlatban bemutatott módon végrehajtott N-alkilezése olyan vegyületeket ad, amelyeknél R5 és R6 együtt (XXI-b-1) általános képletű etán-diil-származékot vagy (XXI-b-2) általános képletű propán-diil-származékot ad. A (XXI-b-3) általános képletű köztítermékek előálíthatók úgy, hogy valamely (XXI-a) általános képletű vegyületet az E. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXII) általános képletű alfa-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel - a képletben R11 és R12 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoportot jelentenek a fentiekben jelzett feltétellel - kondenzálunk egy alkalmas sav vagy bázis jelenlétében. A (XXI-b-3) és (XXI-b-4) általános képletű köztitermékek előállíthatók az F. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely alkalmas (XXIII) általános képletű szubsztituált 2-amino-imidazolszármazékot (X1 = CR12-) vagy 2-amino-triazol-származékot (X1 =N)- ezekben a képletekben R11 és R12 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent )R5 és R6 együttes jelentéséből következő értelemszerű korlátokkal - valamely (XXIV) általános képletű alfa-acil-laktonnal kondenzálunk egy alkalmas aktiválószer, így például haíogénezőszer jelenlétében a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben. Egyes esetekben a hidroxilcsoport in situ halogénatommá alakítható át, amikor közvetlenül egy (II) általános képletű alkilezőszert kapunk. A (XXI-b-5) és (XXI-b-6) általános képletű köztitermékek előállíthatók a G. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXV) általános képletű hidrazin-származékot egy (XXü) általános képletű alfa-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel, illetve egy (XXVI) általános képletű ortoésztérrel - ezekben a képletekben Rn ésR12 jelentése hidrogénatom vagy egyikük 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - kondenzálunk. A (XXI) általános képletű monociklusos 2-aminopirimidinon-származékok és (XXV) általános képletű hidrazin-származékok előállíthatók a H. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXVII) általános képletű merkapto-pirim idinon-származékot először S-elkilezésnek vetünk alá, majd egy így kapott, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tioszármazékot valamely R4R5NH általános képletű aminnal vagy R4NHH2 általános képletű hidrazinnal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyiiletek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a neurotranszmitterek vonatkozásában potens antagonisták, szerotonin és hisztamin mediátorok vonatkozásában fejtenek ki ilyen hatást Ezeknek a mediátoroknak az antagonizálása az említett anyagok felszabadulása következtében kiváltott jelenségekkel kapcsolatos szimtómák elnyomására vagy gyógyítására szolgál, különösen ha az említett mediátorok fölös mennyiségben szabadulnak fel a szervezetben. Az antihisztamin hatás például a 4 556 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett „Patkányok megvédése a 48/80 vegyület által okozott letalitástól" tesztben kapott eredményekkel demonstrálható. A szerotonin vonatkozásában kifejtett antagonizmus a 4 335 125 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, „A 48/80 vegyület által patkányokon kiváltott gyomorlézió” nevő kísérletben, illetve a 196 132 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett, „Kombinált apomorfm, triptamin és norepinefrin teszt patkányokon” elnevezésű kísérletben demonstrálható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás felhasználására elsősorban a központi idegrendszer, a gyomor-bél-traktus és a kardiovaszkuláris területek vonatkozásában, illetve ezekkel rokon területek vonatkozásában kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül néhány igen értékes szerotonin antagonista, így képes befolyásolni melegvérűeknél az álom-ébredés viszont, miként ez bemutatható az úgynevezett „patkányoknál az álom-ébredés viszony” kísérletben. Közelebbről az R1 helyén (a- 4) általános képletű csoportot és X helyén szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az első alcsoportba tartozó vegyületek egyértelműen javítják az álom minőségét azáltal, hogy növelik a mély lassú hullámú álom (az angolszász szakirodalomban használt rövidítéssel: SWS2) mennyiségét így tehát ezek a vegyületek felhasználhatók alvási rendellenességek kezelésére. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül néhány értékes neuroleptikus tulajdonságú, minthogy ezek kombinált antagonista hatást fejtenek ki a dopamin, a szerotonin és a hisztamin ellen. Közelebbről az R1 helyén (a-1), (a-2) vagy (a*3) általános képletű csoportot, továbbá X helyén -CH-csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a korábban definiált második alcsoportba tartozó vegyületek alkalmasak pszichotikus megbetegedések, agreszszív viselkedés, szorongás, depresszió és migrén kezelésére. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek egyaránt antagonistaként hatnak a dopamin és a szerotonin vonatkozásában, feltételezhetően különösen előnyösen hasznosíthatók skizofréniában szenvedő betegeknél, minthogy egyaránt képesek a skizofrénia pozitív és negatív szimptómáit enyhíteni Továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók az autizmus gyógyítására. Továbbá a szerotonin antagonisták számos egyéb tulajdonsággal bírnak, így például képesek az étvágyat elnyomni és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
