203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 adott esetben egy, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, így például vízben, aromás oldószerben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), ketonban (például 2-propanonban vagy 4- metil-2-pentanonban), éterben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban), dipoláris aprotikus oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, l-metil-2-pirrolidinonban vagy nitro-benzolban) vagy ilyen oldószerek elegyében. A reakció során képződő sav megkötésére adott esetben a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátot, hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -alkoholátot vagy -hidridet (például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-metilátot vagy nátriumhidridet) vagy pedig egy szerves bázist, így például egy tercier amint (például N,N-dietil-etán-amint, N-(lmetil-etil)-2-propil-amint vagy 4-etil-morfolint) adhatunk. Egyes estekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása. Némileg megnövelt hőmérsékletek gyorsíthatják a reakciót. Az előzőekben ismertetett eljárásnál, illetve az ezután ismertetésre kerülő eljárásoknál a rewakciótermékeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el, és kívánt esetben ismert módon tisztításnak vethetjük alá. E célra például olyan módszereket alkalmazhatunk, mint az extrahálás desztillálás, kristályosítás, eldörzsölés és a kromatografálás. Az R1 helyén (a-1) általános képletű csoportot és X jelyén CH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-1) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a B. reakcióvátlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű acetált hidrolízisnek vetünk alá. A (IV) általános képletű acetáloknál mindegyik R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a két R csoport együtt kétvegyértékű, kettő vagy három szénatomot tartalmazó alkán-diilcsoportot alkot, vagyis gyűrűs acetálról van ebben az esetben szó. A hidrolizálást egyébként célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az acetált savas-vizes közegben keverjük, és adott esetben a reakcióelegyet melegítjük. Az Rj helyén (a-1) általános képletű csoportot, X helyén CH-csoportot, továbbá R3,R4, R5 ésR6 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Alk és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - guanidinnel vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával gyűrűzárásának vetünk alá lúgos alkoholos közegben, majd egy így kapott (V) általános képletű köztiterméket - a képletben és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - savas-vizes közegben hidrolizálunk. Az R] helyén (a-1) általános képletű csoportot, X helyén CH-csoportot, R3 helyén hidrogénatomot, míg R5 és R6 helyén együtt (b-3) képletű kétvegyértékű csoportot tartalmazó (I) általános képletű kétvegyértékű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-3) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Alk, R4 és R7 jelentése az (I) általános képieméi megadott - valamely (XXII) általános képletű vegyülettel - a képletben R11 és R12 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent, de csak az egyikük lehet 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport - gyűrűzárásának vetünk alá közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, majd egy így kapott (VIII) általános képletű köztiterméket - a képletben Alk, R4 és R7 jelentése az (I) általános képieméi, míg R11 és R12 jelentése a (XXII) általános képieméi megadott - savas-vizes közegben hidrolizálunk. A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállítható (I) általános képletű vegyületek egymásba átalakíthatók a szakirodalomból a funkciós csoportok átalakítására jól ismert módszerekkel. A következőkben néhány ilyen módszert ismertetünk. így például az aminocsoportokat alkilezhetjük vagy acilezhetjük a szakirodalomból e célra ismert módszerekkel, például N- alkilezéssel, N-acilezéssel vagy reduktív N-alkilezéssel. Például az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonil- vagy fenil-amino-karbonilcsoport bevihetők úgy, hogy a megfelelő kiindulási amint egy alkalmas, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-izocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk. Az aminocsoporton a fentiek szerint helyettesített benzoil-csoporttal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidropenizálhatók úgy, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet hidrogéngázzal kezeljük egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor egy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében, előnyösen alkoholban mint reakcióközegben. Az előzőekben ismertetett előállítási eljárásoknál használt kiindulási anyagok és köztitermékek egy jó része ismert vegyület, amelyek ismert módon állíthatók elő. így például a (III) általános képletű köztitermékek közül néhányat és ezek előállítását megismerhetjük a 4 335 127,4 485 107,4 452 799,4 524 206 és 4 590 196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, valamint a 196 132 és 135 781 számú európai közrebocsátási iratokból. Más köztitermékek előállíthatók hasonló vegyületekből a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, és ezekre a későbbiekben néhány referenciapéldát fogunk ismertetni. A (II) általános képletű kiindulási anyagok általában előállíthatók egy megfelelő (XXI) általános képletű alkoholból a C. reakcióvázlatban bemutatott máidon egy megfelelő halogénezőszerrel, így például egy hidrogén-halogénsawal (például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszforil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal vagy trifenil-foszfin-tetrahalogén-metánnal végzett kezelés, vagy pedig egy szulfonil-halogeniddel, így például metán-szulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzolszulfonil-kloriddal végzett kezelés útján. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
