203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 szdíjűk és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és vákuumban 40 *C-on megszárítjuk. így 3,5 tömegrész (82%) mennyiségben 4-/2-(4-fluor-fenil)l,3-dioxolán-2-il/-piperidint (46. közti termék) kapunk. c) 33 tömegrész 4-brőm-vajsav-etil-észter, 41 tömegrész köztitermék, 35 tömegrész nátrium-karbonát és 200 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtó alkalmazásával keverés közben 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szüljük. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, maikor 59 tömegrész (98%) mennyiségben 4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-2-il/-1 -piperidin-vajsav-eti 1-észtert (47. köztitermék) kapunk. d) Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 2,75 tömegrész nátrium-etilát és 43 tömegrész 1,2-dimetoxi-etán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 13 tömegtész 47. közti terméket és 3 tömegrész etilformiátot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését 0 'C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán tá folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. Az így kapott oldatot ecetsavval semlegesítjük, majd diizopropil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, amiken- 4 tömegiész (28%) mennyiségben a 116,7 *C olvadáspontú 4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-2- il/-alfa-(hidTOxi-metilén)-1 -píperidin-vajsav-etilésztert (48. köztitermék) kapjuk. e) Keverés közben 7.2 tömegrész tiokarbamid, 20 tömegrész 30%-os, metanollal készült nátrium-metilát-oldat és 160 tűmegrész metanol keverékéhez hozzáadunk 20 tömegiész 48. köztiterméket, majd a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Ez így kapott vizes elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-prppanolból kristályosítjuk. A képződött terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 16 tűmegrész (70%) mennyiségben a 182.0 *C olvadáspontú 5-/2-/4/2-(4-fluor-fenü)l,3-dioxolán-2-iI/-l-piperidinil/-etil/-2-merkapto -4-pirimidinol-acetátot (1:1; 49 köztitermék) kapjuk. f) Keverés közben 14 tömegrész 49. köztitennék 160 tömegrész metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 11 tömegrész 30%-os metanollal készült nátrium-metilát-oldatot, majd fél órán át tartó keverést követően 4,5 tömegrész jód-metánt A keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át végzett forralás közben folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 15:5 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 2- propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 10 tömegiész (80%) mennyiségben a 206,1 *C olvadáspont 5-/2-/4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-2-il/-1 -piperidinil/-etil/-2-(metil -tio)-4-pirimidinolt (50. köztitennék) kapjuk, g) 10,8 tömegrész 50. köztitermék és 3,2 tömegrész benzil-amin keverékét 190 *C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. így 11,3 tömegiész (94%) mennyiségben a 245,4 ‘C olvadáspontú 5-/2- /4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-2-il/-1 -piperidi nil/-etil/-2-(benzil-amino)-4-pirimidinolt (51. köztitennék) kapjuk. P£t]ki>.9íy9Íb. A végtermék előállítása 14. PÉLDA 3,2 tömegiész 22. köztitennék, 2,51 tömegrész 46. köztitennék, 2,7 tömegiész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 4-metil-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz 24 tömegrész sósavat és 16 tömegiész etanolt adunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, és ezután bepároljuk. A maradékhoz vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanon és diizopropiléter elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,4 tömegiész (28%) mennyiségben a 126,0 *C olvadáspontú 3-/2-/4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil/-etil/-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-9- benzil-4H-pirimido/l ,2-a/-pirimidin-4-ont (73/a. vegyület) kapjuk. 15. PÉLDA 5,6 tömegrész 18. köztitermék, 7,3 tömegrész 4- ftisz(4-fluor-fenil)-metilén/piperidin-n)onohidrobor mid, 8,5 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 200 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet még forrón szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot alaposian eldörzsöljük acetonitrilben, majd 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
