203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 teiméket kiszűrjük és szárítjuk. így 6,4 tömegrész (68,9%) mennyiségben a 231,2 "C olvadáspontú 5-/2-/4-/bisz(4-fluor-fenil)-metilén/-l-piperidinil/-etil/-3 ,6-dimetil-2-(metü-amino)-4(3H)-pirimidinont (38. vegyület) kapjuk. 16. PÉLDA 11 tömegrész 13. köztitennék, 9 tömegrész 3-(l-pierazinil)-1,2-benzizoxazol, 5 tömegrész nátrium-karbonát, 5 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát, 0,2 tömegrész kálium-jodid és 160 tömegrész 1-butanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 12 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet még forrón szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitril és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 100 *C-on szárítjuk. így 14 tömegrész (84,4%) mennyiségben a 201,2 *C olvadáspontú 2-amino-5-/2-/4- (1,2-benzizocazol-3-il)-1 -piperazinil/-etil-/-3,6-dim etil-4(3H)-pirimidinont (56. vegyület) kapjuk. 17. PÉLDA 2 tömegrész 41. közitermék, 1,5 tömegrész 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 2 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid, 81 tömegrész 1-butanol és 40 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd még forrón szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztíjtuk, eluálőszerként kloroform és metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, így 1,7 tömegrész (57,8%) mennyiségben a 198,6 *C olvadáspontú 1,4-dihidro-7-/2-/4-(lH-imidazol-3-il)- 1 -piperazinil/-etil-1,3,8-trimetil-6H-pirimido/2,l-c/ l,2,4/triazin-6-ont (114. vegyület kötjük. 18. PÉLDA 4,4 tömegrész 30. köztitermék, 3,3 tömegrész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 4,8 tömegrész nátrium-karbonát és 94 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét 90 *C-on 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 tömegrész vízzel felvesszük. Ezután 74,5-74,5 tömegrész kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1:2 térfogatarányú hidrokloridsóvá alakítjuk acetonitril és 2-propanol elegyében. A sót acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűijük és szárítjuk. így 4,0 tömegrész (51,8%) mennyiségben a 265,7 'C olvadáspontú 2-(butil-amino)-5-/2-/4-(6-íluor-1 ,2-benzizocazol-3-il)-1 -piperidinil/-etil/-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidincai-dihidrokloridot (23. vegyület kapjuk). 19. PÉLDA Keverés közben 3 tömegrész 57. vegyület és 285 tömegrész kloroform elegyéhez egyszerre hozzáadunk 2 tömegrész izocianáto-benzolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 4 tömegrész (100%) mennyiségben a 216,1 *C olvadáspontú N-/5-/2-/4-(l,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperazinil/etil/-3,4-dihidro-3,6-dimeti l-4-oxo-2-pirimidinil)-N’-fenil-karbamidot (57. vegyület) kapjuk. 20. PÉLDA Keverés közben 7,5 tömegrész 51. köztitermék, 1,85 tömegrész nátrium-karbonát és 45 tömegrész NJí-dimetil-formamid elegyéhez cseppenként hozzáadunk 1,6 tömegrész l-klór-2-propanont, majd az így kapott reakcióelegyet 70-80 *C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 37,5 tömegrész 48%-os, ecetsavval készült hidrogén-bromid-oldatban 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, a kapott terméket kiszűijük és vízzel elkeverjük. A vizes keverékhez ezuátn ammóniát adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 2,2 tömegrész (30%) mennyiségben a 157,0 'C olvadáspontú 6-/2-/4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil/etil/-2-metil-l -benzil-5H-imidazo/l ,2-a/pirimidin-5 -ont (72. vegyület) kapjuk. 21. PÉLDA 1 tömegrész guanidin-monohidroklorid, 4 tömegrész 48. köztitermék, 6 tömegrész 30%-os metanollal készült nátrium-metilát-oldat és 20 tömegrész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 24 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet diklórmetánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakciót bepároljuk, majd a maradékot hidrolizáljuk 15 tömegrész 6 N sósavoldattal 20 tömegrész etanolban. Az egészet ezután bepároljuk, majd a maradékot vízzel keveijük. Vizes ammónium-hidroxid-oldattal végzett kezelés után a szilárd terméket kiszűijük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. így 13 tömegrész (37%) mennyiségben a 255,5 *C olvadáspontú /l-/2-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidinU)-etil/4-piperidinil/-(4-flu or-fenil)-metanont (33. vegyület) kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
