203746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav-származékok előállítására
1 Hü 203746 B 2 például centrifugálissal vagy szűréssel történő elválasztásával vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű kinolin-3- karbonsavakat ismert módon gyógyászatűag alkalmazható sóikká alakíthatjuk. Előnyösen képezhetünk savaddídós sókat, például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kénsavval, szerves savakkal, így előállíthatunk kloridokat, bromidokat, 4-metílfenü-szulfonátokat, metánszulfonátokat, maleátokat, fumarátokat, benzoátokát Kívánt esetben alkáli- és alkáliföldfémekkel, illetve egyéb fém ionokkal képzett sóikat is alkalmazhatjuk. így előállíthatjuk többek között nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, ezóst-, rézionokkal képzett sóikat. Kívánt esetben önmagában ismert módokon előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatüag alkalmazható sóik hidrátjait is. A kiindulási (0) általános képletű lanolin származékok előállíthatok (mely képletben R4 és R jelentése a fent megadott) például l-etü-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3 -karbonsavak (2 057 440 számú brit-szabadalmi leírás) és különböző bór származékok így az (V) általános képletű bór származékok (mely képletben R jelentése halogénatom vagy 2-5 szénatomszámú alkanoü-oxi-csoport vagy tetrafluorbórsav vizes vagy szerves közegben végzett reagál tatásával. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. Példa 31.9 g (l-Etü-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03,O4)-difluor-bór vegyületet 57.1 g 2,6-dimetü-piperazinnal reaagál tatunk 150 ml dimetü-szulfoxidban 100 *C-on 3 óráig. 400 ml 3 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk a rewakcióelegyhez, és újra forrásig melegítve 2 órán át hidrolizálunk. Még melegen szűrjük az elegyet és 96%-os ecetsavval a pH-t 7-re állítjuk. Az így kapott kristályos masszát egy éjszakán át hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 29.9 g 7-(3,5-Dimetü-l-piperazinü)-l-etü-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 232-234 ‘C. Analízis a C18E^1F2N3)3 képlet alapján: számított: C - 59,17% H-5,80%N-11,49% talált: C-59,05%H-5,91%N-11,45%. 2 2. Példa 31.9 g (l-Etü-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-ldnolin-3-karboxilát-03,04)-difluor-bór vegyületet 50.1 g 2-metü-piperazinnal reagál tatunk 150 ml dimetQ-szulfoxidban 100 *C-on 3 óráig. 400 ml 3 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunka reakcióelegyhez, és újra forrásigmelegítve 2 órán át hidrolizálunk. Még melegen szűrjük az elegyet és 96%-os ecetsavval a pH-t 7-re állítjuk. Az így kapott kristályos masszát egy éjszakán át hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 30.6 g 7-(3-Metü-l-piperazinü)-l-etü-6,8-difluor-1.4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 238-240 *C Analízis a C17H19F2N303 képlet alapján, számított* C-58,11%H-5,45%N-11,96% talált: C-58,01%H-5,55%N-12,07%. 3. Példa 39,9 g (l-etü-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-0xo-kinolin-3-karboxilát-ö3,04)-diacetát-bór vegyületet 50.1 g 2-metü-piperazinnal reagáltatunk 150 ml dimetü-szulfoxidban a 2. példában leírt módon. A feldolgozás után 30,2 g 7-(3-metü-l -piperazinü)l-etü-6,8-difluor-l,4-düiidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely237-239 *C-on olvad. Analízis a C17H19F2N303 képlet alapján, számított: C-58,11%H-5,45%N-11,96% talált: C -57,97%H- 5,53%N -11,90%. A fent előállított termék a 2. példában előállított anyaggal bármüyen arányban elkeverve olvadáspont csökkenést nem mutat 4. Példa 42.7 g (l-etü-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03,O4)-dipropionát-bór vegyületet 50.1 g 2-metil-piperazinnal reagáltatunk a 2. példában leírt körülmények között 28.7 g 7-(3-metü-l-piperazinü)-l-etü-6,8-difiuor-1.4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 237-239 *C. Analízis aCi7H19F2N303képlet alapján: számított: C-58,11%H-5,45%N-11,96% talált: C-57,99%H-5,52%N-12,10%. A termék a 2. példában előállított anyaggal bármilyen arányban elkeverve olvadáspont csökkenést nem mutat 5. Példa 4 CL g [l-(2-fluor-etü)-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4- oxo-kinolin-3-karboxilát-03,O4]-diacetát-bór vegyüld és 35 ml kloroform elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadagolunk 3,4 g 2-metü-piperazint. A kapott sárga szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 10-15 perc múlva oldatot kapunk, amelyet további 2 és fél órán át kevertetűnk Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékhoz 40 ml 4%-os nátriumhidroxid oldatot adunk, és 1 órán át visszafolyás meüett forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük, 86%-os ecetsavval pH-6,5-ig savanyítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, hideg metanollal mossuk. 3,06 g (84,6%) 7-(3-metü-l-piperazinü)-l-(2-fluor-etü)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, amely238-240 *C-on olvad. Analízis a C17H18N303F3 képlet alapján: számított: C-55,28%H-4,91%N-11,37% talált: C - 55,20% H - 4,94% N -11,40% A kiindulási vegyületek előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
