203746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav-származékok előállítására
A találmány @) általános képletű 1 -(adott esetben egy halogénatommal helyettesített)etü-7-(3 és/vagy 5-helyettesíett-l-piperazüul)-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin -3-karbonsavak és gyógyászatilag alkalmazható sóik új előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű 7-(3 és/vagy 5-helyettesített-l -piperazinil)-kinolinkarbonsavag, (mely képletben R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alldlcsoport, R4 hidrogénatom vagy halogénatom) kiemelkedő antibakteriális aktivitással rendelkeznek (Drugs Fut. 1986, 11, 578; Antimicrob. Agents Chemother. 1987,31,854; 26thlntersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. New Orleans, Abst. 430-431, 1986; 25th Interesei. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1987,31854; 26thlntersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. New Orleans, Abst. 430-431, 1986; 25th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. Minneapolis, Abst. 567,1985). Az (I) általános képletű vegyületek 6,7,8-trifluor-4- oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav és ciklusos aminok reakciójával állíthatók elő (a 3 433 924 számú NSZK-beU; a 142980/83 számú; a 85381/86 számú és a 65882/86 számú japán szabadalmi leírások). Találmányunk szerint az (I) általános képletű 1- (adott esetben egy halogén atommal helyettesített)etil-7-(3 és/vagy 5-helyettesített 1-piperazinil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-ldnolin-3-karbonsav ak (mely képletben R1, R2 és R4 jelentése a fent megadott) egyszerű úton, jó hozammal igen rövid reakcióidő alkalmazásával állítható elő a (II) általános képletű borát származékok (mely képletben R jelentése halogénatom vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport R4 jelentése a fent megadott) és a (II) általános képletű ciklusos aminok sóik (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) reagáltatása során képződő (IV) általános képletű borát származékok (mely képletben R1, R2, R4 és R jelentése a fent megadott) hidrolízisével. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) általános képletű borátszármazékokat izolálás nélkül alakítjuk az (I) általános képletű kinolin-3-karbonsavakká. A (TV) általános képletű közbenső származékok új vegyületek. Az új eljárás előnyös a fent hivatkozott ismert eljáráshoz képest az, hogy azonos Idindulásii anyagra számítva jobb kitermeléssel és rövidebb reakcióidő alatt állítható elő a végtermék. A (II) általános képletű borát származékokat, kívánt esetben inert szerves oldószer és savkötő jelenlétében reagáltatjuk a (ül) általános képletű ciklusos aminokkal. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savamidokat, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, ketonokat, például acetont, metil-etilketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot, etil-propionátot, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidokat, alkoholokat, például metanolt, etanolt, 1- dekanolt, butanolt, halogénezett szerves oldószereket például kloroformot, diklóretánt. Savmegkötőszerként szerves és szervetlen báziso1 Hü kát alkalmazhatunk. Szerves bázisként trialkilaminokat, például trietilamint, tributilamint, ciklusos aminokat, így piridint, l,5-diazabiciklo[5,4,0]undex-5- ént, l,5-diazabicildo[4,3,0]non-5-ént, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánt míg szervetlen bázisként alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazhatjuk. így alkalmazhatunk savmegkötőként kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot. Kívánt esetben savmegkötőszerként alkalmazhatjuk a (Hl) általános képletű aminok feleslegét. A (II) általános képletű bór-származékokat és a (IH) általános képletű aminokat, az alkalmazott oldószertől is függően, 10-200 *C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 0,1-10 órás reakcióidő mellett. Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhőmérséklettől. A rewakcióhőmérséklet emelése rövidebb reakcióidő alkalmazását teszi lehetővé. Kívánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is Alkalmazhatunk. A (TV) általános képletű bórátokat kívánt esetben izolálás után, savas vagy bázikus körölmnyék között hidrolizálhatjuk az Q) általános képletű kinolin-3-karbonsav származékokká. A (IV) általános képletű vegyület, az oldószertől függően, például hűtés hatására kiválik a reakcióelegyből, melyből így adott esetben szűréssel vagy centrifugálissal, vagy adott esetben szűréssel vagy centrifugálással, vagy adott esetben bepárlással kinyerhető. A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatók az alkálifémek hidroxidjainak vagy karbonát- sóinak, továbbá az alkáliföldfémek hidroxidjainak vizes oldata. Eljárásunk különösen előnyös kivitelezési módja esetén a (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-hidroxid vizes oldatával melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves bázisok, például trietilamin alkalmazásával is elvégezhetjük. A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásványi savak vizes oldatát. Eljárásunk különösen előnyös megvalósítási módja szerint a (IV) általános képletű borátok hidrolízisét például hidrogén-ldorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves savak, például ecetsav, propionsav alkalmazásával is elvégezhetjük. Kívánt esetben a (IV) általános képletű vegyületek vizes közerben végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, ketonokat, például acetont, étereket, például dioxánt, savamidokat, például formamidot, dimetü-formamidot, szulfoxidokat, például dimetü-szulfoxidot, továbbá például piridint alkalmazhatunk. A képződött (I) általános képletű kinolin-3-karbonsavakat például a vizes oldat pH értékének megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok 746 B 2 203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
