203745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok és az e vegyületeket, valamint ismert származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203745 B 2 B-táblázat Példa Acetaminophen által előidézett Acetaminophen által előidézett Acetaminophen által sortranszamináz-aktivitás a nem-előtranszamináz-aktivitás az előelőidézett transzszáma kezelt kontrollcsoportokban kezelt tesztállatcsopartban amináz-aktivitással szemben Állatok Aktivitás, NE( l )perc Állatok Aktivitás NE(l)perc kifejtett %-os védelem száma (Mse sem) száma (Maesem) csoporcsoportönként SGfOT SGPT tönként SGOT SGPT SGOT SGPT 9 46 1811 ±330 2170 ±434 17 200 ± 14,5 57,7 ±3 88,4 97,3 11 64 1826 + 255 2362 ±348 16 210±5 70 ±4 88,5 97,0 12 63 1563 ±224 1611 ±220 16 205 ±8 58 ±3 86,9 96,4 14 64 1914 ±239 2192 ±441 16 230 ±12 58 ±5 88,0 97,3 4 64 1914 ±239 2192 ±441 16 171 ±6 46 ±4 91,1 97,9 1 46 1811 ±330 2170 ±434 18 205 ±8 69 ±6 89,7 96,8 5 54 1413 ±293 1414 ±343 16 185 ±10 53,5 ±4 88,9 96,2 13 63 1563 ±224 1611 ±220 16 204 ±2 64±3 87,0 96,1 6 62 2924 ±273 3586 ±331 16 258 ±16 85 ±3 91,2 97,6 7 62 2924 ±273 3586 ±331 16 322 ±16 78 ±3 89,0 97,8 AZ (I) általános képletű vegyületeket farmakológiái tulajdonságaik - különösen májvédő hatásuk - révén más károsodások megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással elő- 25 állítható vegyűletek májkárosodásokkal összefüggő patológiai állapotok (pl. májcirózis; hepatotoxikus vegyi anyagok - pl. gyomirtószerek - szándékos vagy véletlen elfogyasztása következtében bekövetkező mérgezés; gyógyszerek hepatotoxikus túladagolása; gép- 30 atotoxikus mellékhatásokat előidéző gyógyszerekkel végzett kezelések, pl. rák kemoterápiás kezelése; hepatotoxikus sugárzáskárosodások pl. rák sugárzásos kezelése esetén) kezlésére és megelőzésére alkalmazhatók. 35 Az (I) általános képletű vegyűletek dózisa az alkalmazott hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától és a kezelendő állapot súlyosságától függ. Nagyobb emlősök kezelésére és a humángyógyászatban adagolási egységenként 5-50 mg hatóanyagtartalmú gyó- 40 gyászati készítmények alkalmazhatók. Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű új l,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok előállítására (mely képletben R1, jelentése 1-2 szénatomos alkil-, Ids szénatom- 45 számú alkoxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluormetil- vagy nitrocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy Ids szénatomszámú alkoxicsoport; vagy R1, és R2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolód- 50 nak és együtt 1-2 szénatomos állóién-dioxi-csoportot képeznek). A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (la) általános képletű 1,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő 55 (Ha) általános képletű l,2-ditiol-3-tion-származékot (mely képletben R1- és R2 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon oxidáljuk. A (II) általános képletű vegyieteknek a megfelelő (I) általános képletű vegyietekhez vezető oxidációját 60 l,2-ditiol-3-tionoknak a megfelelő S-oxidokká történő oxidációjára önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Oxidálószerként a korábbiak során megnevezett irodalmi helyeken említett oxidálószereket alkalmazhatjuk. így pl. az oxidációt hidrogénperoxiddal hidroxilcsoportokat tartalmazó szerves oldószer (pl ecetsav vagy metanol) jelenlétében; perecetsawal aromás szénhidrogénben (pl. benzolban); 3-ldór-perbenzosavval inert aprotikus oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban vagy kloroformban; továbbá acetonban); vagy nátrium-perjodidáttal aceton és kis szénatomszámú alkohol (pl. metanol) elegyében. Az oxidálószer célszerűen hozzávetőlegesen ekvivalens mennyiségben - előnyösen legfeljebb 20%-os feleslegben - alkalmazhatjuk. A reakciót akkor szakítjuk meg, ha a reakcióelegyben kiindulási anyag már nem mutatható Id. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott oxidálószertől függően kb. -10 'C és kb. 50 "C közötti érték. A reakcióelegyhez kívánt esetben további inert szerves oldószert is adhatunk, pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt). A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint az oxidációt hozzávetőlegesen ekvivalens mennyiség (legfeljebb 15%os felesleg) 3 -klór-perbenzoesawal, alacsonyabb hőmérsékleten (-25 ‘C és szobahőmérséklet között) hajthatjuk végre. A kapott (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (Q) általános képletű 5-fenil-3H-l,2-ditiol-3-tíon-származékok (ahol R1 és R2 a fenti jelentésű) ismert vegyűletek és/vagy önmagában ismert módszerekkel vagy önmagukban ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő. így pl. a (Hb) általános képletű vegyületeket (mely képletben R1” jelentése a hidroxilcsoport kivételével 4
