203745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok és az e vegyületeket, valamint ismert származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203745 B 2 R1 jelentésével azonos és R2 a fenti jelentésű) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Hl) általános képletű ketoésztert (mely képletben R' ésR2 jelentése a fent megadott és R4 Ids szénatomszámú alkücsoportot - előnyösen etilcsoportot - képvisel) önmagában ismert módon ciklizációs szulfirálásnak vetőnk alá. A reakciót pl. oly módon végezhetjük el, hogy a (EQ) általános képletű vegyületet P4S10-el kezdjük vagy - különösen előnyösen - Pederson és Lawesson által leírt módszerrel (lásd Tetrahedron 35, 2433-2437) (TV) képletű Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l ,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] elemi kén jelenlétében reagáltatjuk. A Lawesson-reagenssel és elemi kénnel történő reagáltatást inert oldószerben (pl vízmentes aromás szénhidrogénben, mint 0. tokióiban) magasabb hőmérsékleten (célszerűen a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre. A (EDO általános képletű ketoészter 1 móljára vonatkoztatva célszerűen 1-2 mól (TV) általános képletű vegyületet és 1-2 mól elemi ként alkalmazhatunk. A (D) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű olefint (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) magasabb hőmérsékleten szerves oldószerben kénnel reagáltatunk. A reakciót előnyösen 175- 235 ‘C-os hőmérsékleten, szulfjános közegbenvégezhetjük el (a3 847 943sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon). A (ÍD)) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű acetofenon-származékot (mely képletben R1" és R2 jelentése a fent megadott) előbb bázis jelenlétében szénkéneggel reagáltatunk, majd a kapott (VH) általános képletű közbenső terméket (mely képletben R1” és R2 jelentése a fent megadott) foszfor-pentaszulfiddal hozzuk reakcióba. A (VI) általános képletű vegyület és szénkéneg reakcióját pl Thuillier és tsai módszerével (Bull. Soc. Chim. France 5. sorozat, Mémoires presentes a la Soc. Chim. 1398-1401) végezhetjük el. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben (pl benzolban vagy éterben) tercier alkálifém-alkoholát (pl. nátrium-butilát vagy amilát) jelenlétében hajthatjuk végre. A kapott (VH) általános képletű közbenső terméket célszerűen aromás szénhidrogénben (pl toluolban vagy xilolban) a reakcióelegy forráspontján reagáltathatjuk a foszfor-pentaszulfiddal. AzR* helyén hidroxücsoportot tartalmazó (Q) általános képletű vegyületeket célszerűen a megfelelő, R1 helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből, önmagában ismert módon végzett demetilezéssel állíthatjuk elő. A metoxicsoportot pl. piridinium-kloriddal savas közegben végzett hasítással alakíthatjuk hidroxücsoporttá. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati segédés/vagy hordozóanyagokat tartalmazó, szüárd vagy folyékony gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A szüárd készítmények pl. orálisan adagolható kapszulák, tabletták, granulák vagy drazsék vagy relctálisan adagolható kúpok lehetnek. A szilárd készítmények gyógyászatflag alkalmas szervetlen és/vagy szerves hordozóanyagjait (pl talkumot, tejcukrot vagy keményítőt) és szokásos gyógyászati segédanyagjait (pl. csúsztatóanyagokat, mint pl magnézium-sztearátot; vagy szétesést elősegítő anyagokat) tartalmazhatnak. A kúpok szokásos kúpalapmasszát tartalmaznak. A folyékony készítmények (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. vizet vagy paraffint) és/vagy szuszpendálószereket (pl.polietüénglikolt stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez további szálanyagokat (pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, ízjavító adalékokat stb.) adhatunk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás ismert módszereivel a hatóanyagok, gyógyászati hordozó- és segédanyagok Összekeverésével és galeaücus formára hozásával állíthatjuk élő. A szüárd gyógyászati készítményeket pL oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóaynagot segéd- és/vagy hordozóanyagokkal szokásos módon összekeverjük és szárazon vagy nedvesen granuláljuk. A felhasznált adalékok jellegétől függően adott esetben egyszerű összekeveréssel közvetlenül tablattázható porkeverékeket készíthetünk. A granulátumokat vagy pórjait közvetlenül kapszulákba tölthetjük vagy szokásos módon tablettamagokká préselhetjük, amelyekből ismert módon drazsékat készíthetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 5-(4-klór-fenil)-l,2-ditiol-3-tion-S-oxid előállítása a) 22,7 g (0,1 mól) 4-klór-benzoü-ecetsav-etü-észter, 100 g (0,25 mól) Lawesson-reagens [2,4-bisz(4-metoxi-fenü)-1,3-ditía-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] és 6,4 g (0,2 mól) elemi kén 100 ml vízmentestjujlal képezett jegyét 10 órán át 100 'C-on keverjük. A képződő 5-(4-klór-fenü)-1 ,2-ditiol-3 -tiont tartalmazó reakcióelegyet feldolgozás céljából szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopra visszük fel. A toluolt könnyű petroléterrel, majd az 5-(4-klór-fenfl)l,2-ditiol-3-tiont toluol és könnyű petr jéter 5(150 arányú elegyével eluáljuk. A kapott nyersterméket kovasavgél-oszlopon végzett második kromatografálással és toluol/könnyű petroléter jeggyel végrehajtott duálissal tisztítjuk. Tolu jós átkristályosítás után 9,6 g 5-(4-klór-fenü)-l,2-ditiol-3-tiont kapunk, op.: 135 *C b) 4,9 g (0,02 mól) 5-(4-ldór-fenü)-l,2-ditiol-3-tiont 60 ml kloroformban oldunk. Az oldatot 0 *C-ra hűtjük és a lehűtött oldathoz 5,3 g 80-90%-os tisztaságú (kb. 0,026 mól) 3-klór-perbenzoesav 150 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után (kb. 30 perc) a vörösszínű reakció jegyet további egy órán át 0 'C-on keverjük. 6 10 16 20 26 30 35 40 45 50 55 60 5
