203745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok és az e vegyületeket, valamint ismert származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 745 B 2 A találmányunk tárgya eljárás új 5-fenü-l,2-ditiol-3- tion-S-oxid-szánnazékok és az e vegyületeket, valamint ismert származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új 5- fenil-l,-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok értékes farmakológiái tulajdonságokkal - különösen májvédő hatással - rendelkeznek és ember, valamint nagyobb emlősállatok májkárosodásának kezelésére alkalmazhatók. Perez és tsai: Liebigs Ann. Chem. 1510-1512 (1981), Tamaysld és tsai: Chem. Lett. 619-260 (1980) és Behringer és tsai: Phosphorous and Sulfur 12,115- 122 (1981) a tritíonok oxidációs reakcióit vizsgálva leírták az 5-fenil-3H-l,2-ditiol-3-tion-S-oxidot. E vegyület farmakológiai hatásáról azonban mindezideig említés sem történt. Az Anetholtirthion [5-(4-metoxi-fenü)-3H-l,2-ditiol-3-tion] kereskedelmi forgalomban levő koleretikus (kereskedelmi név: SulfarlemR, Felvitin®). Ismeretes, hogy ez a vegyület májvédő tulajdonságokat mutat. Találmányunk célkitűzése májkárosodások megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények, valámint értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új l,2-ditiol-3-tion-származékok előállítása. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű túlnyomórészt új l,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkü-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy R1 és R2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek) értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen kedvező májvédő hatást fejtenekld. A fenti vegyületek közül az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület ismert, a többi (I) általános képletű vegyület új. Az ismert (I) képletű vegyület gyógyászati tulajdonságait azonban nem írták le. Az (I) általános képletű vegyületek a májat különösen oxigén hepatotoxikus anyagokkal szemben védik meg, jól elviselhetők és toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságaik - különösen májvédő hatásuk - révén a gyógyászatban májkárosodások (pl. hepatotoxikus dózisban beadott gyógyszerek, kémiai mérgek vagy besugárzások) által előidézett májkárosodások kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületekben R1 és R2 helyén levő csoportokban szereplő alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és előnyösen 1-4 szénatomot - különösen 1-2 szénatomot - tartalmazhatnak. Az R1 vagy R2 helyén levő alkoxicsoportok különösen előnyös képviselője a metoxicsoport. Az R1 vagy R2 helyén levő halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom - előnyösen klór- vagy fluoratom - lehet. Az R1 helyén levő alkücsoport előnyösen metücsoport lehet és előnyösen a 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódhat. Az R1 helyén levő halogénatom előnyösen 4- helyzetű lehet. R2 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az (I) általános képletű új 5-fenü-l,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal - különösen májvédő hatással - rendelkeznek, jól elviselhetők és toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletű új vegyületek és májat károsító befolyásoktól (pl. hepatotoxikus exogén anyagok beadásakor fellépő májkárosodásoktól) megvédik, illetve ezek hatását közömbösítik. Ismeretes, hogy sokfajta kémiai anyag és gyógyszer megfelelően magas dózisban a májsejteket károsítja és hepatikus citolizist, valamint májnekrózist idéz elő. Citolitikus májkárosodások esetén a károsodott májsejtekből egyes transzaminzáok nagyobb mennyiségben felszabadulnak és a véráramba kerülnek. Májkárosodás esetén e transzaminázok várszintje emelkedik és üy módon e transzaminázok szérum-aktivitásának mérése útján a májkárosodás megállapítható és mértéke megbecsülhető. Az Acetminophen [Paracetamol - 4-(N-acetü)amino)-fenü] ismert károsító hatású anyag, amelyet fiziológiaüag elviselhető dózisokban fájdalomcsülapítóként elterjdten alkalmaznak, magasabb dózisokban azonban erősen hepatotoxikus. Acetaminophen magas dózisokban rágcsálókon is az emberi má jnekrózishoz hasonló májkárosodásokat okoz. E hatás révén az Acetminophent a farmakológiában a teszt-vegyületek májvédő hatásainak meghatározásához hepatotoxikus tesztben standard kísérleti anyagként alkalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek az alábbiakban ismertetésre kerülő standard farmakológiai állatkísérletek tanúsága szerint az Acetaminophen májkárosító hatásával szemben kifejezett védőhatást fejtenek ki. Az Acetaminophen metabolizmusát és hepatotoxikus hatását az irodalomban részletesen ismertették. Ismeretes, hogy az Acetaminophen-metabolitok glutathionon való konjugációja az Acetaminophen méregtelenítésénél és kiürülésénél jelentős szerepet játszik és az Acetaminophen hepatotoxikus hatásai különösen erősen lépnek fel abban az esetben, ha pl. túladagolás következtében a sejtekben glutathion-hiány lép fel. Ismeretes továbbá, hogy a hepatotoxicitást részben egy matabolikusan képződő reakcióképes ágensnek a májszövet makromolekuláin való kovalens kötődése idézi elő és az Acetaminophen heptatotoxicitásában a sejtmembrán lipidjeinek peroxidációja és reakcióképes gyökök - többek között oxigéngyökök - ezáltal bekövetkező túltermelése kulcsszerepet játszik. Az (I) általános képletű 5-fenü-l ,2-ditiol-3 -tion-S-oxid-vegyületeknek az Acetaminophen által előidézett májkárosodásokat kivédő hatása tehát azt jelenti, 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
