203737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 737 B 2 visszük fel, eluálószerként etü-acetát/hexán 1:2 torfogatarányú keverékét használjuk, az átfolyási sebessége 200 ml/perc. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk, ezt dietüéterrel eldörzsölve 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájában. Op.: 82-83 *C. Kitermelés 20 g-ra számítva: 34%. Elemanalízis a C20H25N2O2 képlet alapján: számított: C% -73,59, H% - 8,03, N% - 8,58; talált: C% - 73,71, H% - 8,09, N% - 8,67. b) (+)-2-Amino-N-metoxi-@a#-fenil-fenü-etánamin 9,44 g (0,029 mól) 1. a.) lépésben előállított (+)-N[2-(2-metoxi-ammo-2-fenil-etU)-fenil]-2,2-dünetilpropánamidot 250 ml 6 n vizes sósavoldattal 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A reakció előrehaladását ügy állítjuk meg, hogy a reakcióelegyből kis mintákat veszünk, azokat 10 tömeg%-os vizes nátríum-hidroxiddal lúgosítjuk, a lúgosított mintát düdór-metánnal extraháljuk és a kiindulási anyag eltűnését vékonyréteg kromatográfiás eljárással vizsgáljuk. A vizsgálatot szilikagél lemezeken végezzük, eluálószerként hexán/etíl-acetát 1:1 arányú keverékét használjuk, és ultraibolya fényben detektáltunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 300 ml jégre öntjük. Az elegyet ezután 50 tömeg%-os vizes nátríum-hidroxiddal lúgosítjuk, és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 7,66 g olajos terméket kapunk. Az olajos terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, a tisztítást szilikagélen végezzük, eluálószerként hexán/etü-acetát 1:1 arányú keverékét használjuk, a detektálást ultraibolya fénnyel végezzük, és meghatározzuk a törésmutatót. A nyersterméket 15 ml diklőr-metánban oldva visszük fel az oszlopra, és így 6,53 g kívánt terméket kapunk olajos anyag formájában. Kitermelés: 93%. Elemanalízis aCj5Hl8N20képlet alapján: számított: C% - 73,46, H% - 7,49, N% -11,56; talált: C% - 74,30, H%=7,38, N% = 11,76. c.) (+)-3-Metoxi-4-fenü-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3- benzodiazepin-2-on 3,36 g (0,0139 mól) b) lépésben előállított (+)-2- amino-N-metoxi-@a#-fenil-benzol-etánamin 150 ml vízmentes etüén-glikol-dimetil-éterrel készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 2,25 g (0,0153 mól) 1,1-karbonil-diimidazol 40 ml vízmentes etflén-glikol-dimetü-éterrel készített oldatát szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 67 órán keresztül melegítjük visszatolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 szilikagél oszlopon, a terméket diklór-metános oldatban visszük fel, és eluálószerként etil-acetát/hexán 3:1 arányú keverékét alkalmazzuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 2,10 g (56%) (+)-3-metoxi-4-fenü-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 188— 190 QC. Kitermelés: 56%. Elemanalízis aCI6H16N202képlet alapján: számított: C% = 71,62, H%=6,01, N% = 10,44; talált: C%=71,42, H% - 6,25, N% = 10,39. d.X+)-l-[2-(NJN-Dimetü-amino)-etü]-3-mett»d-4- fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodiazepin-2 -on 5.0 g (0,019 mól) c.) lépésben előállított (+)-3-metoxi-4-fenü-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin -2-ont 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -78 *C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 9,1 ml 2,5 mólos hexánnal készített n-butü-lítium-oldatot (0,023 mól). Az adagolást nitrogén atmoszférában végezzük. Az oldatot 50 percig hűtjük és keverjük, majd hozzáadunk 10,22 g (0,095 mól) 2-dimetü-amino-etü-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 45 *C hőmérsékleten, 48 órán keresztül keverjük, Is közben a következő ütemben 2-dimetil-amino-etil-kloridot adagolunk hozzá: 16,5 óra elteltével 14,0 g-ot (0,13 mól), 24 óra elteltével 14,0 g-ot (0,13 mól). Areakdóelegyet ezután 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és a reakció befagyasztására400ml vizet adunk hozzá. A tetrahidrofuránt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a kapott olajos-vizes fázist kétszer 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x 300 ml vízzel, majd 1 x 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Leszűrés után az oldószert ledesztilláljuk. 10,45 g szilárd anyagot kapunk, amelyet preparatív nagynyomáso folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk. Szilikagél oszlopra a mintát diklór-metánban oldva vészük fel, eluálószerként etü-acetát/metanol 3:1 arányú keverékét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, majd leszűrjük, az oldhatatlan anyagok eltávolítása érdekéből, végül az oldószert ledesztilláljuk. 1,70 g szilárd terméket kapunk. Kitermelés: 26%. A reakciókat megismételve a termékeket egyesítjük, és újra preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 2,95 g szilárd terméket kapunk, amelyet diklór-metán-dietü-éter keverékéből átkristályosítunk. így 2,39 g (+)-l-[2-(NJ4-dimetüamino)-etil]-3-metoxi-4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H -1,3-benzodiazepin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 127-128 *C. Kitermelés: 26%. Elemanalízis a C2oH25N302képlet alapján: számított: C%=70,77, H%=7,42, N% = 12,38; talált: C% - 70,59, H% = 7,58, N% = 12,36. 2. példa a.)(+)-1 -(3 -Bróm-propü)-3-metoxi-4-fenü-1,3,4,5- tetrahidro-2H-l ,3-benzodiazepin-2-on 5.0 g (0,019 mól) 1. példa c.) lépésében előállított (+)-3-metoxi-4-fenü-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-ben zodiazepin-2-ont 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
