203737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 737 B 2 és az oldatot -78 °C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 9,1 ml 2,5 mólos hexánnal készített n-butil-lítium oldatot (0,023 mól). Az adagolást nitrogén atmoszférában végezzük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hűtés közben keverjük, majd hozzáadunk 30,7 g (0,152 mól) 1,3-dibróm-propán, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre melgedni. A reakcióelegyet ezután éjszakán át mintegy 16 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk, majd a reakció befagyasztására 80 ml vizet adunk hozzá. Ezután a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a kapott olajos-vizes keveréket nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük, és bepároljuk. 29,2 g olajat kapunk. Az olajat preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 szüikagél oszlopon, a mintát hexán/etü-acetát 3:2 arányú keverékében oldva visszük fel, és ugyanezt az oldószert alkalmazzuk eluálószerként is. A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 6,40 g (+)-l-(3-bróm-propil)-3-metoxi-4-fenü-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin -2-ont kapunk, amely olaj, és hűtésre megszilárdul. Kitermelés: 87%. Op.: 91-93 'C. Elemanalízis a C j 9H2iN202Br képlet alapján: számított: C% - 58,62, H% - 5,44, N% - 7,20; talált: C% - 59,17, H% 5,44, N% - 7,21.' b.)(+)-l-[3-(NJ4-Dimetü-amino)-propil]-3-metoxi-4 -fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodizapein-2 -on 3,5 g (0,077 mól) dimetü-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített olda''* -5 ’C-ra hűtjük, és keverés közben 5 perc alatt hozzáadjuk az a.) lépés szerint előállított (+)-1 -(3-bróm-propü)-3-metoxi-4-fenfll ,3,4,5-tetrahidro-2-H-í ,3-benzodiazepin-2-on 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hagyjuk felmelegedni, és 3 napon keresztül keverjük. Ekkor 200 ml vizet adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos-vizes keveréket háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 2,98 g olajat kapunk, amelyet preparatlvnagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélen. A mintát diklór-metánban oldva visszük fel, eluálószerként metanolt használunk. A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat diklór-metánban oldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. Olajat kapunk, amelyből hexánnal végzett eldörzsölés után 2,03 g (+)-l-[3-(N,N-dimetü-amino)-propil]-3- metoxi-4-fenü-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodia zepin-2-ont kapunk. Op.: 59-61 "C. Elemanalízis a C2 j H27N302 képlet alapján: számított: C% - 71,36, H% - 7,70, N% -11,89; talált: C% - 71,24, H% - 7,71, N% -11,89. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatüag alkalmas savaddíciós sóik előállítására bármely gememetriai vagy optikai izomer jük vagy racám elegy formájában, ahol R2, R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 és 3 közötti egész szám - azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott, n-butil-lítiummal reagál tatunk, majd a) a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XI) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, Rj és R2 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott, reagáltat juk, vagy b) a kpott (X) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fenti, egy (XII) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése és n értéke a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, ahol Hal és R3 jelenetése, valamint n értéke a fenti, egy R^NH általános képeltű N,N-dialkilaminnal reagáltat juk, ahol R} és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sót képzünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R j jelentése metücsoport, * R^elentése metücsoport vagy etücsoport, R3 jelentése metücsoport, azzal j el lemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat és olyan (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Hal jelentése klóratom vagy brómatom. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése metücsoport és R3 jelentése metücsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat és olyan (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Hal jelentése brómatom. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-3-metoxi-4-fenü-1,3,4,5-tetrahidro- 2H-1,3 -benzodiazeoin-2-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[3-(N,N-dimetil-amino)-propü]-3-metoxi-4-fenü-l,3,4,5-tetrahid ro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindflási anyagokat alkalmazunk. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előáüítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1, igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
