203737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203737 B 2 találmány szerint előállított vegyületeket az ilyen kezelést igénylő alanynak hatékony dózisban, 0,1- 50 mg/testtömeg kg/nap dózisban adagoljuk, orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Az előnyös dózis naponta 0,1-10 mg/testtömeg kg. Különösen előnyös a napi 3 mg/testtömeg kg adagolása. Magától értetődik, hogy az egyes esetekben a betegnek adagolandó dózist az adagolást és az ellenőrzést végző szakember határozza meg. Az is magától értetődik, hogy az említett adagolási dózisok példaként szolgálnak, és a találmányunk oltalmi körét nem korlátozzák. A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan, inert hígítószerben vagy megfelelő ehető hordozóanyagban. A kiszerelési forma lehet zselatin kapszula vagy komprimer tabletta. Orális adagolás esetén a vegyületeket vivőanyagokkal együtt tablettákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítménnyé, rágógumivá szerelhetjük id. A találmány körébe tartozik az eljárás az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására is. A gyógyszerkészítményeknek legalább 4 tömeg% találmány szerint előállított l-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenü-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzidiazepin-2-ont, mint hatóanyagot kell tartalmaznia, a hatóanyagtartalom az adott kiszerelési forma függvényében 4 tömeges között változik. A gyógyszerkészítményekben olyan hatóanyagmennyiséget kell alkalmazni, hogy a megfelelő adagolás megvalósítható legyen. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek orális adagolási forma esetén egységnyi gyógyszerkészítményben 5,0-300 mg találmány szerint előállított l-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-benzodiazepin-2-ont tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák a következő segédanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, tragant gumik vagy zselatin, vivőanyagok, például keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő anyagok, például alginsav, Primogel, vagy kukoricakeményítő, kenőanyagok, például magnézium-sztearát vagy Sterotex, csúszást elősegítő anyagok, így kolloid szüícium-dioxid, valamint édesítő anyagok, így szacharóz vagy szacharin. Tartalmazhat a készítmény ezenkívül ízesítő anyagot, például borsmentát, metü-szalicilátot vagy narancs aromát. Ha az adagolási kiszerelési egység kapszula, ez az említett segédanyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, például olajat is tartalmazhat. A többi adagolási forma esetén egyéb segédanyagokat is alkalmazhatunk, amelyek az egységnyi kiszerelési adag fizikai megjelenését változtatják, így például bevonóanyagot. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy egyéb bélben oldódó bevonóanyaggal. A szirup az említett anyagokon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, valamint bizonyos konzerválószereket, ezenkívül festékeket, színezékeket és ízesítő anyagokat. Minden olyan anyagnak, amelyeket a készítmények előállításánál felhasználunk, gyógyszerészeti szempontból tisztának és nem toxikusnak kell lennie a felhasznált mennyiségben. A parenterális adagoláshoz a találmány szerint előállított vegyületeket oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% találmány szerint előállított l-amino-3-alkoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-szár mazékot kell tartalmaznia, de a hatóanyag tartalom változhat 0,1 és 50 tömeg% között. Olyan mennyiségben kell a hatóanyagot a készítménynek tartalmaznia, hogy egy megfelelő adagolás megvalósítható legyen. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen parenteárlis adagolás esetén 5,0-100 mg találmány szerint előállított l-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenü-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-benzodiazepin-2- on-származékot tartalmaznak. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő segédanyagokat is tartalmazhatják: steril hígítószer, előnyösen injekciós minőségű víz, sóoldat, rögzített olajok, polietüén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, baktériumellenes szerek, előnyösen benzü-alkohol vagy metü-parabén; antioxidánsok, előnyösen aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző szerek, előnyösen etilén-diamin-tetraecetsav, pufferek, előnyösen acetátok, citrátok vagy foszfátok, és a tonizálást elősegítő anyagok, előnyösen nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek ampulláivá, eldobható injekciós tűbe kiszerelve, vagy többszörös dózist tartalmazó üvegből vagy műanyagból készült ampullákba töltve. A találmány szerinti eljárással előáüíthatjuk például a következő vegyületet: (+)-l-[2-(N,N-dietil-amino)-etü]-3-metoxi-4-fenü-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on. A következőkben példát mutatunk be a vegyületek előállítására. 1. példa a.) (+)-N-[2-(2-Metoxi-amino-2-fenü-etü)-fenü]-2 ,2-dimetil-propán-amid 84 g (0,44 mól) 2,2-dimetü-N-[(2-metil)-fenfl]-propánamid 750 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 "C-ra hűtjük, és keverés közben 2,5 óra alatt nitrogén atmoszférában hozzáadunk 390 ml (0,88 mól) 2,5- mólos hexános n-butü-lítiumot. Az oldatot 1 órán keresztül -5 *C hőmérsékleten keverjük, a kapott szuszpenziót 40 percig reagáltatjuk 30,0 g (0,22 mól) benzaldehid-0-metü-oxim 80 ml tetrahidrofurános oldatával. A reakció közben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a reakció befagyasztására 33,6 g metanolt adunk hozzá. Ezután még hozzáadunk 400 ml vizet, és az elegyből a tetrahidrofuránt rotációs bepárlóban desztilláljuk le. A kapott vizes fázist 2 x 200 ml metüénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztüláljuk. 125,S g olajat kapunk. Az olajból 20 g-ot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk szűikagélen, a mintát metilén-kloridban 6 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 4
