203736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiouracil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203736 B 2 lepárlása után elkülönítjük, s kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló (II), (Hl) és (Dia) általános képletű vegyületek részben ismertek (lásd a kiviteli példák kapcsán említett irodalmi helyeket), az új vegyületek pedig az ismert vegyületekre leírt eljárásokkal, vagy az ismert eljárások analógiájára előállíthatók. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletü vegyületek tautomer formákban létezhetnék. Az egyes tautomer szerkezetek aránya függ attól, hogy a molekula müyen helyettesítőket visel, de attól függően is változhat, hogy az adott vegyület kristályos formában vagy oldatban van-e. így például az infravörös színkép tanúsága szerint az 5. példa szerinti vegyület kristályos formában 2-{[2-(dimetü-amino)benzü]-tio}-6-fenil-4(3H)-pirimidinonként van jelen. Oldatban pedig, amint azt a PMR-spektruma bizonyítja 2-{[2-(dimetü-amino)-benzfl]-tio}-4-fenü-6- hidroxi-pirimidinként fordul elő. A találmány szerinti eljárás nem korlátozható ezért csak az egyik tautomer forma előállítására, hanem minden olyan esetben, amikor valamelyiket megnevezzük, valamennyi lehetséges tautomer szerkezetet értjük alatta. Amint azt a bevezetőben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kedvező toxicitási értékek mellett jelentős gyomorsav-szekréciót gátló és citoprotektív hatással is rendelkeznék. Az (I) általános képletű vegyületek 5 gyomorsav-szekréció gátló hatását in vivo kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg. Referensként a 2-{[2-(dimetü-amino)-benzU]-szulfinil}lH-benzimidazolt [Drugs of the Future 13], 188 (1988), továbbiakban: NC-1300 jelű vegyület és az 10 omeprazolt (S129 sz. európai közrebocsátási irat) alkalmaztuk. /. Gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata 1. Gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata Shay sze- 15 rint Módszer: 130-160 g-os, nőstény OFA patkányokat 24 órás éheztetés után orálisan kezeltünk a vizsgált vegyületekkel. Egy óra múlva éteres altaltás alatt laparotómiát és 20 pylorus ligaturát végeztünk Shay szerint [Gastroenterology 5], 43 (1945). )t óra elteltével az állatokat éterrel túlaltattuk, gyomrukat kivettük, a gyomomedv térfogatát és savtartalmát meghatároztuk. AtítrálásO.l nNaOH-dal, Töpfer indikátor mellett történt. Az állatszám 15/dózis volt. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 25 1. táblázat Gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata Shay szerint Vegyület Dózis Gyomomedv (ml) Gyomorsav (ml) ED50 (a példa mg/kg kontke%-os kontrke%-os mg/kg p.o. száma) P-o. roll zeit vált. roll zeit vált 1. 10 7,56 6,76-10,6 3,41 2,45-28,2 14 20 7,06 6,15-12,9 3,35 1,17-65,1 (12,1-18,6) 40 6,87 4,51-34,4 2,90 0,22-92,4 5. 5 6,98 5,77-17,3 2,81 2,11-24,9 10 6,86 5,51-19,6 2,79 1,06-62,0 8,1 20 6,88 4,33-37,1 2,71 0,37-86,3 (6,4-10,2) 40 6,34 6,80 40,8 3,26 0,18-94,5 10. 10 6,06 5,23-13,7 2,80 1,89-32,5 20 6,38 5,23-18,0 3,10 1,23-60,3 15,5 40 7,17 5,39-24,8 3,53 0,45-87,3 10 7,30 6,11-16,3 4.15 2,74-34,0 Referens 20 5,61 4,63-17,5 3,25 1,36-58,2 16 (NC-1300) 50 5,90 4,50-23,7 3,43 0,41-88,1 (11,9-21,4) 5 6,83 5,40-21,5 2,71 1,75-35,4 Referens 10 6,88 5,47-20,5 2,71 1,70-37,3 10,5 (omeprazol) 20 6,98 4,30-38,4 2,81 0,71-74,7 (7,8-14,1) A találmány szerinti eljárással előállított új tiouracü-származékok spontán-gyomorsav-szekréció gátló hatását bemutató 1. táblázat adataiból látható, hogy a fenti kísérleti tesztben az 1. és 10. példa szerinti vegyület az NC-1300 jelű referenssel ekviaktív, míg az 5. példa szerinti vegyület mindkét referensnél hatékonyabbnak bizonyult. 2. Indukált gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata patkányokon Módszer. 250-320 g-os, hím, 24 órán át éheztetett OFA patkányokat 40%-os uretánnal (0,5 ml/100 g) elaltattunk, majd a tracheát és a v. jugularist kanüláltuk. A pylorus felől a gyomorba felől a gyomorba üvegkanült kötöttünk. Langyos vízzel a gyomrot átmostuk, majd levegő átfújással tisztítottuk. Hisztamin 5 4
