203736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiouracil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 736 B 2 mék izolálása során figyelembe kell venni, hogy a reakcióban 1 mól sav keletkezik, amelyet, ha savmegkötőszert nem alkalmazunk, célszerű semlegesíteni. A reakcióelegyből a végterméket ismert módon nyerhetjük Id, és kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatjuk. Az a) eljárás egy másik előnyös foganatosítás! módja szerint, először 1 mól egyenérték alkálifém-hidrojdd-karbonát vagy -alkoholét — célszerűen káliumhidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-etanolát hozzáadásával a (II) általános képletű vegyület valamely alkálifém—célszerűen nátriumvagy kálium— sóját állítjuk elő. Oldószerként ebben az esetben vizet, rövidszénláncú alkoholokat, például etanolt, metanolt vagy ezek vízzel készült elegyeit használhatjuk. A kapott oldathoz adagoljuk a (ül) általános képletű vegyületet, és a reakcióelegyet az oldat forráspontján tartjuk. Célszerű a (ül) általános képletű vegyületet só formájában adagolni az oldathoz. Ebben az esetben előnyös 2 mól egyenérték alkálifémhidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot alkalmazni, amelyből az egyik mólegyenérték a (ül) általános képletű vegyület in situ szabad bázissá alakításához szükséges. Mindazonáltal 1 mólegyenérték alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -alkoholét jelenlétében is lejátszódik a reakció, azonban ekkor az oldódási problémák miatt hosszabb a reakcióidő. A (ül) általános képletű vegyületet alkalmazhatjuk úgy is, hogy előzőleg felszabadítjuk sójából, és bázis formájában adagoljuk areakcióelegyhez. Az a) eljárás során továbbá eljárhatunk úgy is, hogy a (D) és (Hl) általános képletű vegyületeket, illetve ez utóbbi vegyület sóját, a megfelelő oldószerben, előnyösen etanolban, benzolban, etfl-acetátban, diklórmetánban vagy acetonitrüben feloldjuk, illetve szuszpendáljuk, és ehhez adagoljuk az alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -alkoholét legalább 1, előnyösen 2 mólegyenértéknyi mennyiségét. Lejátszódik a reakció a fenti bázisok hozzáadása nélkül is, ez esetben a végtermék só formájában keletkezik, melyből a bázis ismert módon, például nátrium-hidroxiddal felszabadítható. A találmány szerinti a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja értelmében eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót heterogén fázisban, víz és valamely vízzel nem elegyedd oldószer, például diklór-metán, diklóretán vagy kloroform jelenlétében, adott esetben valamely fázis transzfer-katalizátor, célszerűen benzü-trietüammónium-klorid, tetrabutü-ammónium-klorid alkalmazásával hajtjuk végre. Ebben az esetben a (H) általános képletű vegyületet legalább 1, előnyösen 2 mólegyenérték alkálifém-hidroxid vagy — karbonát hozzáadásával vízben feloldjuk, hozzáadjuk a fázistranszfer-katalizátort, majd ezt követően a (Hl) általános képletű vegyület sójának vízzel nem elegyedő oldószerrel készült oldatát vagy szuszpenzióját, és a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten erélyesen lcevertetjük. A reakció végén a szerves fázisból ismert módon nyerjük Id a végterméket. Eljárhatunk oly módon is, hogy metánszulfonsavvagy toluolszulfonsav-kloridból és egy (IHa) általános képletű vegyületből—ahol R3 és E jelentése a bevezetőben megadott — alkalmas oldószerben, például klórozott szénhidrogénekben, így például diklór-metánban vagy kloroformban vagy éterekben, így például tetrahidrofuránban valamely savmegkötőszer, például trietU-amin jelenlétében olyan (IQ) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol X metánszulfonü-oxi-, illetve toluolszulfonil-oxi-csoport. majd a tennék izolálása nélkül ehhez a reakcióelegyhez adjuk a fázistranszfer-katalizátort, és a (H) általános képletű vegyületet, melyet előzőleg vízben legalább 1, célszerűen 2 mólegyenérték alkálifém-hidroxid vagy -karbonát hozzáadásával oldottunk fel. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük. A (II) és (Hl) általános képletű vegyület reagáltatását előnyösen 20 'C és reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció optimális hőmérsékletét az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer szabják meg. Kétfázisú rendszer esetén előnyösen szobahőmérsékleten reagáltat juk a komponenseket A reakcióidő a körülményektől függően 30 perctől 36 óráig terjedhet. A végtermék bázist — szükség esetén — átkristályosítással vagy szilikagélen történő oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. A találmány szerinti b) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű vegyületet savas közegben egy (IHa) általános képletű vegyülettel reagálta tunk vízzel vagy valamely vízzel elegyedő oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, ketonban, karbonsavban, illetve ezek vízzel készült elegyében. Savként hidrogén-halogenideket, kénsavat, foszforsavat, előnyösen sósavat alkalmazhatunk. A reakció egy különösen előnyös kivitelezése során úgy járunk el, hogy a (II) és (IHa) általános képletű vegyület mólegyenértéknyi mennyiségét tömény sósavban 20 és 80 *C közötti hőmérsékleten, vagy azeotrop összetételű vizes sósavban az elegy forráspontján, reagáltatjuk. A reakció során általában heterogén fázisú reakcióelegy képződik, mivel megindul a végtermék kiválása, mielőtt a tiouracü-származék egész mennyisége feloldódna. A termék só formájában keletkezik, amelyet szűréssel különíthetünk el, és tovább tisztíthatunk. Ha a végterméket bázis alakjában akarjuk kinyerni, a reakció befejezése után az elegyet meglúgosítjuk, a bázist extraháljuk, és az oldószer lepárlása után kristályosítjuk. Kívánt esetben kromatografálással tisztíthatjuk, vagy adott esetben sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű bázisok szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, malein savval, fumársawal megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók. A sóképzést ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist alkalmas szerves oldószerben oldjuk, és hozzáadagoljuk a megfelelő savat vagy a sav valamely szerves oldószerrel készült oldatát. Az így kapott sóterméket szűréssel vagy az oldószer vákuumban való 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
