203736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiouracil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 736 » 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új tiouracü-származékok és savaddíciós sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport, fenü-, fenü-(l-4 szénatomos alkü)-csoport, vagy 2-8 szénatomos cikloalkilcsoport, E jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alküén-csoport, R3 jelentése helyettesített fenücsoport, amely ortohelyzetben egy di<l—4 szénatomos alkü)-amino-csoportot tartalmaz, s ezen felül a fenücsoport helogéna tómmal, 1-4 szénatomos alkü- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehet egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve; vagy piridücsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkü- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái hatásokkal, nevezetesen gyomorsav-szekréciót gátló és citoprotektív hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előáüított új vegyületek egyik előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben Rj ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metü-, etil- vagy fenü-csoport, R3 jelentése orto-helyzetben di(l—4 szénatomos alkü)-amino-, például dimetü-aminovagy dietü-amino-csoporttal helyettesített fenü-csoport, és E jelentése metüén-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek egy másik előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metü-, etil- vagy fenü-csoport, R3 jelentése helyettesítetlen vagy méta- és/vagy parahelyzetben metü-, etil-, metoxi- vagy etoxi-csoporttal helyettesített 2-piridü-csoport. Különösen előnyösek az alábbi vegyületek; 2-{[2-(dimetü-amino)-benzü]-tio}-6-metü-4(3H) -pirimidinon, 2-{[2-(dimetfl-amino)-benzü]-tio}-5-etü-6-metil-4(3H)-pirimidinon, 2-{[2-(dimetü-amino)-benzü]-tio}-4(3H)-pirimidi non. Ismeretes, hogy az emésztőszervi fekélybetegségek kezelésében legnagyobb jelentőséggel a gyomorsav szekrécióját gátló vegyületek bírnak. E vegyületek egyik típusát a hisztamin-2 receptorgátlók (mint például cimetidin, ranitidin) alkotják, további típusát pedig olyan vegyületek képezik, amelyek hatásukat a H+/K+-ATP-áz enzim gátlása révén fejtik ki. Ez utóbbi típusba sorolható gyomorsav-szekréció gátló vegyületek zöme benzimidazol-származék. Ilyen vegyületeket ismertetnek például az 005 129 és a 204 215 sz. európai közrebocsátási iratok, valamint a 4 045 564, a 4 359 465 és a 4 472 409 sz. amerikai egyesült áüamokbeli szabadalmi leírások. E vegyületek közül a 2-{[(3,5-dimetü-4-metoxi-piridin-2-U)-metü]-szulfinü}-5-metoxi-lH-benzimida zolt (omeprazol) a közelmúltban vezették be a gyógyászatban. A hasonló hatású vegyületek körében leírtak továbbá különböző heterociklussal kondenzált imidazol-származékokat (például a 234 485 és a 234 690 sz. európai közrebocsátási iratok), helyettesített oxazol-, tiazol- és imidazol-származékokat (262 845 sz. európai közrebocsátási irat), valamint imidazol-, triazol- és tetrazol-származékokat (62-207270 sz. japán közrebocsátási irat) is. A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyek az eddig ismert gyomorsav-szekréciót gátló vegyületek hatását elérik vagy felülmúlják, de káros mellékhatásokkal nem rendelkeznek, továbbá citoprotektív hatásuk is jelentős. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a találmány szerint előáüított (I) általános képletű új tiouracüszármazékok, amelyek kémiai szerkezetükben különböznek az ismert vegyületektől, kedvezőbb toxicitási értékek meüett kiemelkedő módon gátolják a kísérleti áüatokon mind a spontán mind az indukált gyomorsav-szekréciót, s közülük néhányan jelentős citoprotektív hatással is rendelkeznek. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R j, R2, R3 és E jelentése a bevezetőben megadott — úgy áüítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet—aholRj és R2 jelentése a fenti — egy (Hl) általános képletű vegyülettel vagy valamely sójával — ahol R3 és E jelentése a fenti, X pedig ldlépő csoportot jelent—reagáltatunk; vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet—aholR1 és R2 jelentése a fenti — savas közegben egy (Ufa) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és E jelentése a fenti — reagál tatunk, és kívánt esetben az így kapott bázist valamely savval savaddíciós sóvá, vagy a kapott sót bázissá alakítjuk. X „ldlépő csoporton” az irodalomban elfogadott meghatározás értelmében (lásd: T. A. Geissman: Principles of Organic Chemistry, 3. kiadás, Kiadó: W. H. Freeman, London, 1968) olyan csoportot értünk, amely nukleofü ágens hatására viszonylag könnyen Idhasad. Ilyen csoportok a halogénatomok, elsősorban a klór-, bróm- és jódatom; valamint a szulfonü-oxi-csoportok, így a rövid szénláncú alkánszulfonü-oxi- és az adott esetben szubsztituált benzolszulfonül-oxi-csoport. így X jelentése előnyösen klóratom, metánszulfonü-oxi- vagy 4-toluol-szulfonü-oxi-csoport lehet. A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös kiviteli módja értelmében úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagokat — előnyösen a (Hl) általános képletű vegyidet valamely savaddíciós sóját—poláris aprotikus oldószerben, előnyösen N,N-dimetü-formamidban, NJ4-dimetü-acetamidban, dimetü-szulfoxidban vagy acetonitrüben feloldjuk, és a komponenseket homogén oldatban, adott esetben szerves vagy szervetlen savmegkötőszer, például kálium-karbonát, piridin vagy nátrium-acetát jelenlétében reagáltatjuk. A ter5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
