203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 734 B 2 9H-purin-9-U)-l,2-ciklobután-dimetanol szilárd halmazállapotú anyag, amelynek olvadáspontja 181— 183‘C. 3. példa (la, 2ß,3a)- l-[2,3-Bisz(hidroxi-metil)-ciklobunl]-5-metil-2,4-(lH,3H)-pirimdindion A) (la,2$,3a)-l-[2,3-bisz[(benzoil-oxi)-metil]ciklobutil]-5-metil-2,4-( 1H, 3H)-pirimidindion 1,245 g (2,51 mmól) (la,2ß,3ß)-[3-(tozil-oxi)-l,2- ciklobután-dimetilj-dibenzoát, 625 mg (4,96 mmól) timin, 1,39 g (10,1 mmól) kálium-karbonát, 664 mg (2,51 mmól) 18-korona-ő^terés 12,5mlN,N-dimetiformamid elegyét argongáz atmoszférában, 16 órán át 105 ‘C-on, majd még egy további órát 125 ‘C-on keverjük. Ezután még 310 mg (2,2 mmól) timint adunk az elegyhez, és folytatjuk a keverést 125 *C-on újabb 2 órán át, A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, az oldhatatlan részt mossuk N,N-dimetil-formamiddal, majd a szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, a nem oldódó részt kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Ezt a párlási maradékot feloldjuk kevés, hozzávetőlegesen azonos mennyiségű etü-acctátban, és az oldatot felöntjük egy 5x11,5 cm-es, szilikagél-60 (Merck) adszorbenssel töltött oszlopra. Az eluálást előbb etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyével, majd tiszta etil-acetáttal végezzük, aminek eredményeképpen 219 mg részlegesen tisztított terméket kapunk. Ezt a terméket ismételten kromatografáljukMerck-féle szilikagél-60 adszorbensen, amelyet metiléndikloriddal töltünk a kromatografáló oszlopba. Ez esetben 10,20,30 és 50% etil-acetátot tartalmazó etU-acetát-metilén-diklorid eleggyel végezzük az eluálást, aminek eredményeképpen 166 mg tiszta ((la,2ß,3a)-l-[2,3-bisz[benzoüoxi)-metil]-ciklobutil]-5-metü-2,4(lH,3H)-pirimidi ndiont kapunk fehér, szilárd anyagformájában. B) (la,2ß,3a)-l-[2,3-Bisz(hidroxi-metil)-ciklo - butil]-5-metil-2,4(lH,3H)-pmmdindion 146 mg (0,326 mmól) (l«,2ß,3a)-l-[2,3-bisz[(benzoil-oxi)-metil]-cildobutil]-6-metil-2,4(lH,3H)-piri midindiont argongáz alatt felszuszpendálunk 4,9 ml vízmentes metanolban, hozzáadunk 44,7 pl (0,196 mmól) 25%-os metanolos nátríum-metanolát-oldatot, és 40 ‘C-on keverjük az elegyet. 4 óra múlva tiszta oldatot kapunk, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Az elegyet, miután a pH-ját híg sósavval 7-re állítottuk, felöntjük egy 1,5x21 cm-es, CHP-20P gyanta vizes szuszpenziójával töltött oszlopra, amelyet vízzel, majd 2, 4 és 10% acetonitrilt tartalmazó vizes folyadékeleggyel eluálunk. Bepárlás után a termék vizes oldatát liofüizálva, 58 mg (1 a,2ß,3a)-I - [2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutfl]-5- metfl-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk elfolyósodó szilárd anyagként. A vegyület JH-NMR-spektruma (270 MHz, DMSO-d6, tetrametü-szüán, 8): 11,11 (széles s, 1H); 7,64 (d, J«l,lHz, 1H); 4,56 (m, 2H); 4,47 (m, 2H); 4,47 (m, 1H); 3,44 (m, 4H); 2,5 (m, oldószer+ 1H); 1,85 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,79 (d, J-1,1 Hz, 3H). 4. példa (la,2ß,3a)~ 4-Amino-l-[2,3-bisz(hidroxi-mtil)-ciidobml]-2(lH)-pirimidindinon A) (1 a,2ß,3a)-4-Amino-l-[2,3-bisz[(benzoiloxi)-7neti!]-ciklobutil]-2-(lH)-pirimidindmon 1,51 g (3,05 mmól) (lo,2ß,3ß)-[3-(tozü-oxi)-l,2- ciklobután-dimetüj-dibenzoát, 678 mg (6,10 mmól) citozin, 1,69 g (12,2 mmól) kálium-karbonát, 804 mg (3,04 mmól) 18-korona-6-éter és 12,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyét argongáz atmoszférában, 112 *C-on 4,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 0,7 ml (12,2 mmól) vízmentes, tömény ecetsavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetátban, a nem oldódó részt kiszűrjük, a szűrőt átmossuk etil-acetáttal, majd a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot toluolban oldva felvisszük egy 2,5x28,5 cm-es, szüikagél (Merck) toluolos szuszpenziójával töltött oszlopra, és az anyagot izopropü-alkohollal eluáljuk az oszlopról, aminek eredményeképpen 156 mg kívánt vegyületet kapunk. B) (1 a,2ß,3a)-4-Amino-1 -[2,3-bisz(hidroxi-me - tH)-cÚdobml]-2(lH)-piiimdinon 151,3 mg (0,349 mmól) (lou2ß,3a)-4-amino-l[2,3-bisz[(benzoü-oxi)-metü]-ciklobutü]-2(lH)-piri midinon 5,25 ml vízmentes metanollal készült oldatához 48 pl (0,209 mmól) 25%-os metanolos nátriummetanolát-oldatot adunk, és az elegyet 40 'C-on keverjük 75 percen át. Szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, majd amaradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n sósavval 7,05- re állítjuk. Ezt az oldatot azután felöntjük egy CHP- 20P gyanta vizes szuszpenziójával- töltött oszlopra, 50 ml vízzel az oszlopot átöblítjük, majd grádiens elucióval izoláljuk az anyagot, amelynek során az eluensként alkalmazott acetonitril-víz elegy acetonitríl tartalmát 0-tól 50%-ig növeljük, A megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva, a kívánt vegyületet átlátszó, üvegszerű anyagként kapjuk, amelynek tömege 52 mg. A termék 'H-NMR-spektruma (270 MHz, DNSO- d6, tetrametü-szilán, 5): 7,69 (d, J-THz, 1H); 6,98 (széles s, 2H); 5,71 (d, J-7,6Hz, 1H); 4,65 (széles m, 2H); 4,37 (m, 1H); 3,43 (m, 4H); 2,43 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,77 (m, 1H). 5. példa [1 a(E),2ß,3aJ-l- [2,3-bisz(hidroyá-meál)-ciklobutil]-5-(2-bróm-vinil)-2,4(lH,3H)-pirimdindion A) (7a,2ß,3a)-l-[2,3~bisz[(benzoil-oxi)-metil]ciklobiml]-2,4(lH,3H)-pirimdindion 1,26 g (11,23 mmól), 50 *C-on, 16 órán át szárított uracil és 1,98 g (7,49 mmóL) 18-korona-6-éter 9 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 50 *C-on 2,07 g (14,98 mmól) kálium-karbonátot és 3,7 g (7,49 mmól) (1 a,2ß,3 ß)-[3 -(tozü-oxi)-1,2-ciklobután-dimetilj-dibenzoátot adunk. Ezután az elegyet nitrogéngáz alatt 100 ‘C-ra melegítjük, aminek eredményeként egy emulzió keletkezik, hozzáadunk még 3 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
