203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 734 B 2 dimetil-szulfoxidot, és 100 "C-on 24 óra hosszat keverjük. A reakció befejeztével az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 700 ml szilikagél-60 (Merck) adszorbensen, grádienseluciót alkalmazva kromatografáljuk. Az eluálást toluollal kezdjük, fokozatosan izopropü-alkoholt adunk hozzá, amelynek mennyiségét 3%-ig növeljük. A megfelelő frakciókat bepárolva a kívánt vegyület 850 mg-ját kapjuk tiszta állapotban. A nem teljesen tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, a maradékot feloldjuk 1 ml tokióiban, és a kivált kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk. Ilyen módon még 35 mg tiszta terméket kapunk. B) (la,2ß,3a)-l-[2,3-Bisz(hÍdroxi-metil)-ciklo - butil]-2,4(lH,3H)-pirimdindion 25 ml vízmentes metanolban felszuszpendálunk 885 mg (1,04 mmól) (la,2ß,3a)-l-[2,3-bisz[(benzoüoxi)-metü]-ciklobutü]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont, és hozzáadunk 264 pl (1,22 mmól) 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot. Nitrogéngáz alatt, 40 "C- on keverjük az elegyet 3 órán át, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 5 ml vízben. Az oldatot, miután a pH-ját 1 n sósavval 7-re állítottuk, éjszakán át 0 °C-on állni hagyjuk. Másnapra csapadék válik ki, amelyet a felülúszóval együtt, ugyancsak a 220 ml CHP-20P gyantával töltött oszlopon tisztítunk. A kromatografálás során lépcsőzetes grádienst alkalmazunk, miszerint vízzel kezdjük az eluálást, amelyhez előbb 2%, majd 4% acetonitrilt keverünk. Ilyen módon 432 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Q (lct,2ß,3a)-l-[2,3-Bisz(hidroxi-metil)-ciklo - butil]-5-jód-2,4(lH,3H)-pirimdindion 38 ml, bázisos alumínium-oxidon tisztított dioxánban felszuszpendálunk 423 mg (1,87 mmól) (la,2ß,3a)- l-[2,3-bisz-(hidroxi-metü)-ciklobutü]- 2,4(lH,3H)-pirimidindiont, és hozzáadunk 950 mg (3,74 mmól) jódot, valamint (2 mmól) 0,8 n salétromsavat. A kapott oldatot 95 "C-on keverjük 90 percig, majd szobahőmérsékletre hűtjük és telített nátriumtioszulfát-oldatot adunk hozzá, amíg a sötétvörös szín elhalványodik. Az elegyet bepárolva enyhén sárga maradékot kapunk, amelyet 150 ml CHP-20P gyantán tisztítunk meg. A kromatografálást grádienselucióval végezzük, mélynek során acetonitrilt elegyítve a vízhez, annak koncentrációját 50%-ig növeljük. Az így kapott tiszta termék tömege 557 mg. D) [1 a(E), 2 ß,3a]-3-[l -[,2,3-Bisz(hidroxi-me - til)-ciklobutil]-l,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-5- pirimidinilj-akrilsav-metil-és&er 17,5 mg (0,078 mmól) palládium(II)-acetátot, 40,9 mg (0,15 mmól) trifenil-foszfint, 290 pl (2,08 mmól) trietü-amint és 20 ml, bázisos alumínium-oxidon tisztított dioxánt elegyítve egy szuszpenziót kapunk, amelyet nitrogéngáz atmoszférában, 15 percen át, 85 ’C hőmérsékleten tartunk. Ezután hozzáadjuk 457 mg (1,3 mmól) (la,2ß,3a)-l-[2,3-bisz(hidroxi-metü)-ciklobutil]-5-jód-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 468 pl (2,7 mmól) metü-akrilát 10 ml dioxánnal készített oldatát, majd folytatjuk a melegítést 85 ’C-on, miközben gondoskodunk a nitrogéngáz atmoszféráról. 4 óra múlva még 234 pl (2,7 mmól) metil-akrilátot adunk az elegyhez és újabb 2 órán át melegítjük, azonban a reakció még így sem megy végbe teljesen. 300 mg celit hozzáadása után a meleg reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékról kétszer 10 ml dioxánt desztillálunk, hogy teljesen megszárítsuk. Az így visszamaradó anyaggal ezután a következő műveleteket végezzük; Megismételjük a reakciót, azonban ez alkalommal az oxigén eltávolítása végett a dioxánon argongázt buborékoltatunk át. Miután a 17,5 mg (0,078 mmól) palládium(II)-acetát, 40,9 mg (0,15 mmól) trifenil-foszfin, 290 pl (2,08 mmól) trietü-amin és 20 ml dioxán elegyítésével kapott szuszpenziót nitrogéngáz atmoszférában, 15percen át 85 "C-on tartottuk, hozzáadjuka fent ipárlási maradék, valamint 468 pl (5,2 mmól) metil-akrüát 10 ml dioxánnal készült oldatát. Az elegyet 3 órán át 85 "C-on hagyjuk reagálni, majd hozzáadunk 300 mg celitet, és melegen szűrjük. Lehűtés után a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot felvisszük egy 150 ml szilikagél-60 (Merck) klorof ormos szuszpenziójával töltött oszlopra, és kloroform-metanol eleggyel lépcsőzetes grádienst alkalmazva, amikor is az oldószerelegy 0,5,7,5 és 10% metanolt tartalmaz, kromatografálj uk. A megfelelő frakciókat egyesítve bepároljuk, aminek eredményeképpen 310 mg, kevés trietil-ammóniumsóval szennyezett, cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket 5 ml víz és 50 ml etü-acetát keverékével összerázzuk, elválasztjuk a két réteget, és a vizes fázist 4x30 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az oldószeres extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 230 mg kívánt terméket kapunk. E) [1 a(E),2 ß, 3a]-3-[1 -[2,3-Bisz(hidroxi-me - til)-ciklobutilJ-l,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-5-pir imidinilj-akrilsav 230 mg (0,743 mmól) [la(E),2ß,3a]-3-[l-[2,3- bisz(hidroxi-metü)-cüdobutü]-l,2,3,4-tetrahidro-2, 4-dioxo-5-pirimidinü]-akrilsav-metü-észtert feloldunk 3,7 ml (7,42 mmól) 2 n nátrium-hidroxid-oldatban, 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük +4 *C-ra. Az oldatot, miután a pH-ját 6 n sósavval 3-re állítottuk, még 1 órát +4 *C-on állni hagyjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és foszfo(V)-oxid felett, 16 óra hosszat vákuumban szárítjuk, aminek eredményeképpen 120 mg terméket kapunk. Az anyalúgot és a mosófolyadékot egyesítve 3 ml-re betöményítjük, és +4 "C-on 16 órát állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrőre visszük, vízzel mossuk és vákuumban, foszfor(V)-oxid felett. 4 órán át szárítjuk. Ilyen módon még 7 mg terméket kapunk. F) [1 a(E),2ß,3a]-l-[2,3-Bisz(hidroxi-metil)ciklobutil]-5-(2-bróm-viniI)-2,4(lH,3H)-pirinddindion 127 mg (0,429 mmól) [la(E),2ß,3a]-3-[2,3- bisz(hidroxi-metfl)-ciklobutil]-l,2,3,4-tetrahidro-2, 4-dioxo-5-pirimidinil]-akrilsavat kétszer egymás után feloldunk 3 ml N,N-dimetü-formamidban, és mindkét szárazra pároljuk az oldatot. Harmadszorra 2 ml NJ4-dimetü-formamidban oldjuk az anyagot, hoz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
