203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 734 B 2 oldatával hasíthatunk le. Azokat a (22) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, ugyancsak ismert módon, olyan (22) álalános képletű vegyűletekból állíthatjuk elő, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent. Az eljárás leírását megtalálhatjuk például az alábbi helyeken: „Basic principals in Nucleic Acid Chemistry”, 1. kötet, szerkesztő: P.O.P. Ts’O, Academic Press, N.Y. 146. oldal (1974); P. K. Chang: .Nucleic Acid Chemistry”, 3. rész, szerkesztők: L. B. Townsend és R. S. Tipson, John Wiley and Sons,N.Y., 46. oldal (1986). A (22) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R3 jelentése egy (q) általános képletű csoport, ahol R4 klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet, a megfelelő (22) képletű vegyűletből, amelyek képletében R3 jelentése jódatom vagy -HgQ képletű csoport, egy szerves palládiumszármazékon keresztül állíthatjuk elő. Az eljárás kiindulási vegyületei, vagyis a (22) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 egy -HgCl képlet csoportot jelent, ismert módon állíthatók elő a megfelelő (22) általános képletű vegyűletből, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom. Részletesen az eljárást például az alábbi közleményekben írják le: E. DeCIercq és mások: Pharmoc. Then, 26:1 (1984); M. E. Perlman és munkatársai: J. Med. Chem., 28: 741 (1985); P. Herdewijn és munkatársai: J. Med. Chem., 28: 550 (1985); D. E. Bergstrom és munkatársai: J. Med. Chem., 27: 279 (1984). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre, valamint a köztitermékekre, amelyekből ezek a vegyületek előállíthatók, vonatkozó sztereokémiái meghatározások relatív értelműek. Eszerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben az Rt bázikus szubsztituens transz-helyzetű a szomszédos hidroxi-metil-csoporthoz képest, és ugyancsak transz-helyzetű a két hidroxi-metil-csoport egymáshoz képest. Az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése (b), (c) vagy (d) képletű csoport, illetőleg (a) (e) vagy (f) általános képletű csoport, szerves vagy szervetlen savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. Az így kapott sók például a következők lehetnek: hidroklorid, hidrobromid, alkánszulfonát, szulfát, foszfát és különböző szerves karbonsavakkal képzett sók, azaz karboxilátok. Az (1) általános képletű vegyületek azon csoportja, amelyek képletében Rj jelentése (b) képletű, illetve (a) vagy (e) általános képletű csoport, szerves vagy szervetlen bázisokkal képezhetnek sókat. Ilyenek lehetnek például az alkálifémsók, köztük a nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók, valamint az ammóniumsók, beleértve a helyettesített származékokat, vagyis a különböző aminokkal képzett sókat. A találmány lényegének jobb megvüágítása végett az alábbi egyedi példákat adjuk meg: 1, példa (1 a,2ß,3a)- 9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil]-guanin A) Ketén-dietil-acetál A vegyület előállítását az „Organic Syntheses” HL gyűjteményes kötetének [szerkesztő: E.C. Horning, John Wiley and Sons, N. Y. (1955)] 506. oldalán leírtak szerint végezzük. 28,5 g (0,254 mól) kálium-tercbutilátot feloldunk 150 ml, 3 A molekulaszitán szárított terc-butü-alkoholban, és 50 *C-on 38,5 ml (0,254) bróm-acetaldehid-dietü-acetált adunk hozzá. Ezután egy 20x1,4 cm-es, üvegspirállal töltött kolonnát helyezünk a lombikra, majd annak tetejére egy lepárló feltétet, amelyet először teljes visszafogásra állítunk. Az olajfürdő hőmérsékletét lassan 100 ‘C-ra emeljük, 35 percen át teljes visszafolyás mellett forraljuk az elegyet, majd mintegy 16 órán át terc-butil-alkoholt desztillálunk ki az elegyből, percenként 4,5 csepp átlagos sebességgel, miközben a visszaf olyás és a párlat-elvétel arányát 22:4,5 értékre állítjuk be. Az olajfürdőt ezután hagyjuk 20 °C-ra lehűlni, az üvegspirállal töltött kolonnát kicseréljük egy rövidutas desztillálófeltétre, és mintegy 4 Hgmm-en, 20-50 'C közötti hőmérsékleten átdesztilláljuk a terméket, amelynek tömege 26,96 g. Ez a termék egy keverék, amely az JHNMR-spektrum integrálja szerint 23,31 g ketén-dietil-acetált és 3,66 g terc-butü-alkoholt tartalmaz. B) trcnsz-Dietil-(3,3-dietoxi-l, 2-ciklobután-di - karboxilát) A vegyületet K. C. Brannock és munkatársai eljárásának [J. Qrg. Chem., 29:840 (1964)] egy mósosított változatával állítjuk elő. A fenti 25,27 g tömegű degyet, amely 21,63 g (0,186 mól) ketén-dietü-acetált tartalmaz, feloldjuk 60 ml vízmentes terc-butü-alkoholban, hozzáadunk 28,28 ml (0,173 mól) dietíl-fumarátot, és 7 napon át, 82 ”C-on hagyjuk reagálni a komponenseket. Ezután az elegy et vákuumban bepároljuk, és a maradékot két részre osztjuk. Az egyik részt, nevezzük (A)-nak, amelynek tömege 3 g, felvisszük egy 1,5x30 cm-es, Merck-féle szüikagél-60 adszorbenssel töltött oszlopra, és 19:1 arányú hexán-etü-acetát eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 567 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az eljárást a nyerstermék másik, 39 g tömegű (B)részével, egy 35 x5 cm méretű kromatografáló oszlopon kétszer megismételve, 10,43 g terméket különítünk el. Egyesítve a két kromatograf álás során kapott terméket, annak tömege 10,99 g. C) transz-3,3-Dietoxi-l,2~ciklobután-dimetanol 2,38 g (0,0627 mól) lítium-[tetrahidro-aluminát] 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához lassan, olyan ütemben, hogy az elegy lassú visszacsepegés mellett forrásban legyen, 11,29 g (0,0392 mól) transz-dietil-(3,3-dietoxi-l,2-cildobután-dikarboxüát)-ot adagolunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 55 ‘C-on tartjuk, meghígítjuk 100 ml dietü-éterrel, és ráöntjük 100 ml telített ammónium-klorid-oldatra. Az elegy pH-ját ezután 3 M kénsavval 4-re állítjuk, a szuszpenziót 4x100 ml dietü-éterrel, majd 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. A dietü-éteres 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
