203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 734 B 2 extraktumot egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,613 g terméket kapunk. A kloroformos extraktumot ugyancsak egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, miáltal további 112 mg terméket nyerünk. D) transz-(3,3-Dietoxi-1,2-ciklobután-dimetil)dibenzoát 5,7 g (0,028 mól) transz-3,3-dietoxi-l,2-ciklobután-dimetanolt feloldunk 40 ml vízmentes piridinben, és 0 *C-on, nitrogéngáz atmoszférában, 5 perc alatt hozzáadunk 9,73 ml (0,0838 mól) benzoü-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben csapadék képződik, majd két óra múlva 20 ml vizet adunk hozzá és éjszakán át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk 400 ml etü-acetátban, mossuk kétszer 150 ml vízzel, kétszer 150 ml n sósavval és háromszor 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott termék a kívánt vegyület, amelynek tömege 10,97 g. E) transz-2,3-Bisz[(benzoil-oxi)-metil]-ciklob - utanon 10,87 g (0,0263 mól) transz-(3,3-dietoxi-l,2-ciklobután-dimetil)-dibenzoát 200 ml acetonnal készített oldatához 250 mg (0,00132 mól) p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 3 óra hosszáig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml etü-acetátban, mossuk kétszer 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és a vizes részt visszamossuk 50 ml etü-acetáttal. A szerves fázist egyesítjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 8,7 g szennyezett terméket kapunk. A nyerstermék tisztítását oszlopkromatográfiás eljárással végezzük, amihez egy 5x27 cm-es, Merck-féle szüikagél~60 töltetű oszlopot, eluensként pedig 5:1 arányú hexán-etü-acetát elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 6,71 g tiszta anyagot kapunk. Eljárásváltozat transz-2,3-bisz[(benzoil-oxi)metilj-ciklobutanon előállítására 50 g (0,12 mól) transz-(3,3-dietoxi-l,2-ciklobutándimetü)-dibenzoátot feloldunk, 1,51 acetonitrüben, és hozzáadunk 570 ml 0,5 M kénsavat. Argongáz alatt, 25 *C hőmérsékleten keverjük az elegyet 16 óra hoszszat, majd meghígítjuk 5 liter etü-acetáttal, és mossuk kétszer 1 liter vízzel, kétszer 1 liter telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, megint kétszer 1 liter vízzel és végül 1 liter sóoldattal. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként olaj marad vissza. Ezt az olajat hexánnal eldörzsölve 34 g nyersterméket kapunk, amelyet 300 ml dietü-éterrel digerálunk. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 10 g, olvadáspontja 76-78 "C. A szűrletet lehtjük -30 ’C-ra és 4 órát állni hagyjuk, aminek eredményeképpen további 12 g terméket nyerünk. Ez a második generáció ugyancsak 76-78 *C-on olvad, tisztasága meg egyezik az elsőével. F) (lu,2$,3$)-(3-Hidroxi-l,2-ciklubután-dime - til)-(l,2-dibenzoát) és (la,2ß,3a)-(3-hidroxi-l, 2- ciklobután-dimetil)-( 1,2-dibenzoát) 2,46 g (7,28 mmól) transz-2,3-bisz[(benzoü-oxi)metüj-ciklobutanont feloldunk 40 ml vízmentes metanolban, és hozzáadunk 1,01 g (16 mmól) nátrium-[ciano-tihidro-borát]-ot, valamint 3 mg brómkrezolzöld indikátort. Amikor az indikátor színe kékre változik, 1 n metanolos sósavat adunk az elegyhez amíg ismét sárga színűvé nem válik. 5 óra múlva, miután már az oldat színe nem változik, és a kiindulási vegyület elreagált, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk 100 ml etü-acetátban, és mossuk 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal. A vizes fázist visszamossuk 50 ml etü-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot Merck-féle szüikagél' 60 adszorbensen, egy 5x55 cm méretű oszlopon, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Hexán és etü-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva 521 mg (la,2ß,3ß)-(3- hidroxi-l,2-ciklobután-dimetü)-(l,2-dibenzoát)-ot, majd hexán és etü-acetát 6:3 arányú elegyével folytatva az eluálást 1,78 g (la,2ß,3a)-(3-hidroxi-l,2-ciklobután-dimetü)-( 1,2-dibenzoát)-ot kapunk. Eljárásváltozat (la,2$,3$)-(3-hidroxi-l,2-cik - lobután-dimetil)-(l,2-dibenzoát)- és (la,2ß,3a)(3-hidroxi-1,2-ciklobután-dimetil)-(1,2-dibenzoát) előállMsára 12,0 g (0,0355 mól) transz-2,3-bisz[(benzoü-oxi)metüj-ciklobutanon vízmentes tetrahidrofuránnal ksézített oldatához keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában, -78 °C-on, 3 perc alatt beadagolunk 35,5 ml (0,0355 mól) 1 M tetrahidrofurános lítium[tri(szekbutü)-hidrido-borát]-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd előbb 34 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, utána pedig cseppenként 13,0 ml (0,027 mól) 30%os hidrogén-peroxidot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet jeges fürdővel 30 "C-on tartjuk. Az adagolás befejeztével még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd hozzáadunk400 ml etü-acetátot és 120 ml vizet. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist mossuk 100 ml vízzel. A képződő emulziót szüárd nátrium-klorid hozzáadásával bontjuk meg, fly módon segítve a rétegek szétválását. A két vizes oldatot egyesítjük és extraháljuk etü-acetáttal, majd az összes oldószeres réteget összeöntjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 12,5 g anyag marad vissza. Ennek a maradéknak egy részét, 7 g-ot, két Waters Prep Pak 500 szüikagél oszlopon, 30% etü-acetát tartalmú hexánnal 250 ml/perc sebességgel eluálva, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Ilyen módon 14 és 22 perc között eluáljuk az (la,2ß,3ß)- (3-hidroxi-l,2-ciklobután-dimetü)-(l,2- dibenzoát)-ot, és 23-24 perc között az (la,2ß,3a)-(3- hidroxi-1,2-cüdobután-dimetü)-(l ,2-dibenzoát)-ot. A 12,5 g párlási maradék többi részét hasonló módon kromatografáljuk, két részletben, az egyiknél 25, a másiknál 35% etü-acetátot tartalmazó hexánnal vé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
