203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 734 B 2 A találmány tárgyya eljárás az (7) általános képletű, vírusellenes hatású új vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Az (7) általános képletben Rj jelentése (b), (c) vagy (d) képletű csoport, illetve (a), (e) vagy (f) általános képletű csoport, és utóbbiakban R2 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; illetve R3 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy egy (q) általános képletű csoport, ahol R4 klór-, bróm- vagy jódatom; illetve R5 jelentése fenil-(l -4 szénatomos)alkilcsoport. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rt jelentése (b) vagy (c) képletű csoport, vagy olyan (a) általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatomot jelent, vagy olyan (e) általános képletű csoport, ahol R3 jódatomot, illetve transz-2- bróm-vinil-csoportot jelent, vagy (d) képletű csoport, kiváltképpen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése (c) képletű csoport vagy olyan (a) vagy (e) általános képletű csoport, ahol R2, illetve R3 hidrogénatomot jelent. Az (7) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg elfogadható sóik vírusellenes hatásúak, és így alkalmasak különböző emlős fajok, köztük a háziállatok, például kutya, macska, ló és hasonlók, valamint az ember, továbbá szárnyasok, például csirke és pulyka vírusos fertőzéseinek kezelésére. Azok az (7) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R j egy (c), (b) vagy (d) képletű csoport, vagy olyan (a) általános képletű csoport, ahol R/^ hidrogénatomot jelent, továbbá olyan (c) általános képletű csoport, ahol R3 jódatomot, illetve transz-2-bróm-vinil-csoportot jelent, hatásosnak bizonyultak egy vagy több vírussal szemben az alábbiak közül: herpesz szimplex vírus 1 és 2, varicella-zoster vírusok, citomegalovírus, egérleukémia vírus és emberi, immunhiányt okozó (HÍV) vírus. Ezenkívül a vegyületeket hatásosnak tartják más, különböző DNS- és retrovírusokkal szemben. Példaképpen, az imént felsoroltakon kívül további DNS-vírusokat is megnevezhetünk, így más herpesz vírusokat, köztük az Epstein-Barr vírust, az álveszettség vírusát és hasonlókat, más poxvírusokat, köztük a majom himlő és izomdaganat vírusát, papovavirusokat, üyen például a papillomavirus, a hepatitisz B vírust és az adenovírusokat. A retrovírusokra a fentieken kívül példaképpen említhetjük azokat, amelyek emberen fejtik ki hatásukat, ilyenek a humán T-limfocitákra ható vírusok (HTLV), valamint azokat, amelyek állatokra hatnak, így a macskafélékleukémia vírusát és a lovak fertőző kevésvérűségének vírusát. Az összes (7) általános képletű vegyületet, azok kivételével, amelyek képletében Rt jelentése egy olyan (e) általános képlet csoport, ahol R3 metücsoportot jelent, és amelyek képletében R l jelentése olyan (a) általános képletű csoport, ahol R2 brómatomot jelent, hatásosnak tartják egy vagy több vírussal szemben az alábbiak közül: herpesz szimplex vírus 1 és 2, varicella-zoster vírus, citomegalovírus, továbbá a már említett egyéb DNS- és retrovírusok. Azokat az (7) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj je- 5 lentése egy olyan (e) általános képletű csoport, ahol R3 metücsoportot jelent, valamint amelyek képletében Rj jelentése olyan (a) általános képletű csoport, ahol R2 brómatomot jelent, hatásosnak tartják a fent leírt, különböző DNS- és retrovírusokkal szemben, kivéve a 10 következőket: herpesz szimplex vírus 1 és 22, varicella-zoster vírus és citomegalovírus. A találmány szerinti eljárással előáüított vegyületeket bejuttathatjuk a szervezetbe parenterálisan, azaz az emésztőrendszer megkerülésével, például int- 15 ravénás, intraperitoneális vagy intramuszkuláris injekvió formájában, valamint orálisan, azaz szájon át, de alkalmazhatjuk helyüeg is, attól függően, hogy a készítményt belső vagy külső vírusos fertőzés kezelésére szánjuk. 20 Belső fertőzés kezelésére a vegyületeket orálisan vagy parenterálisan olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely megfelelő hatékonyságot biztosít a fertőzés leküzdésére. A dózis természetesen függ a fertőzés súlyosságától, mindazonáltal valószínű, hogy hozzá- 25 vetőlegesen a testtömegküogrammonként 1,0-tól 50 mg-ig terjedő tartományba esik. A kívánt mennyiséget naponta, több adagra osztva, megfelelő időközökben adhatjuk a páciensnek. A szem, vagy más külső szervek, például száj vagy 30 bőr fertőzéseinek kezelésére külsőleg használatos készítményeket, így kenőcsöt, krémet, permetet, zselét, port, lemosófolyadékot, szuszpenziót vagy oldatot, például szemcsepp formájában, alkalmazhatunk, amelyeket helyüeg juttatunk a fertőzött testrészre. 35 Ezekben a készítményekben a hordozó- és a hatóanyag aránya természetesen függ a fertőzés súlyosságától, általános azonban a mintegy 0,1-7 tömegszázalék hatóanyag-koncentráciújó készítmény használata. Az (7) általános képletű vegyületeket, amelyek kép- 40 létében Rj jelentése egy olyan (a) általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatomot jelent, előáüíthatjuk egy (2) általános képletű köztitermékből, amelynek képletében P védőcsoportot, például acfl-, benzü- vagy szüücsoportot jelent, és X jelentése valamüyen, a 45 szakterület művelői előtt általánosan ismert küépő csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, iüetve aril- vagy alkü-szulfonü-oxi-csoport, így például p-toluolszulfonü-oxi- vagy metánszulfonü-oxi-csoport. Acücsoport alatt itt egy R^-CO-általános képletű cso- 50 portot értünk, ahol Rg jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkücsoport, ületőleg fenücsoport. A szüücsoport meghatározás egy a szakemberek előtt jól ismert szüü típusú védőcsoportot takar, üyen például a terc-butü-dimetü-szüü-, a terc- 55 butü-difenü-szüü-, a (trífenü-metü)-dimetü-szilü-, a diizopropü-metü-szüü- vagy a triizopropü-szüü-csoport. Egy (2) általános képletű vegyületet a (5) képletű vegyülettel, vagyis a guanin egy védett formájával, va- 60 lamüyen bázis, példáid kálium-karbonát, nátriumi 1 1 2
