203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 734 B 2 hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, valamilyen aprotikus, poláris oldószerben, például N,N-dimetüformamidban, dimetil-szulfoxidban vagy szulfolánban (tetrametü-szulfon) reagáltatva, a megfelelő (4) általános képletű vegyületet kapjuk. Adott esetben a reagáltatást valamilyen kelátképző katalizátor, például koronaéterek, így 18-korona-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxa-cildooktadekán) vagy 15- korona-5 (1,4,7,10,13-pentaoxa-ciklopentadekán) jelenlétében végezhetjük. A (4) általános képlet vegyületből a védőcsoportok eltávolításával olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj jelentése (a) általános képletű csoport és R2 hidrogénatomot jelent. Ha a P védőcsoport jelentése a (4) általános képletű vegyületben acücsoport, akkor azt szelektíven eltávolíthatjuk a például metanolban oldott nátrium-metanolát vagy metanolos ammónia segítségével. Ezt követően a purin molekularészből az O-benzU-csoport eltávolítása vizes és alkoholos ásványi savakkal, például vizes és metanolos sósavval, vagy cseppfolyós ammóniában fémnátriummal, vagy például aktív szénre lecsapott palládium-hidroxid jelenlétében, ciklohexánban és etanolban kivitelezett hidrogenolízissel történhet. Fordított sorrendben is végezhetjük azonban a védőcsoportok eltávolítását, vagyis először az O-benzücsoportot távolítjuk el, majd ezt követi az acilcsoport eltávolítása. Ha a (4) általános képletű vegyületben a P védőcsoport valamilyen szüücsoport, akkor annak eltávolítását fluoridion segítségével, például tetrahidrofuránban tetrabutü-ammóniumfluoriddal végezhetjük. Ezt követi azután a purin hidroxücsoportját védő O-benzü-csoport hasítása, amit vizes alkoholos ásványi savakkal vagy hidrogenolízissel hajthatunk végre. Abban az esetben, amikor a (4) általános képletű vegyületben a P védőcsoport benzilcsoport, valamennyi benzilcsoportot egyszerre távolíthatjuk el, például cseppfolyós ammóniában fémnátriummal, vagy hidrogenolízissel, amit például csontszénre lecsapott palládiumhidroxid jelenlétében, ciklohexánban és etanolban foganatosíthatunk. A benzilcsoportok eltávolítása egyébként úgy is megoldható egy lépésben, hogy a vegyületet metüén-dikloridban a bór-kloriddal reagáltatjuk. A (2) általános képletű vegyületek előállítása a következőképpen történhet: dietil-fumarátot és keténdietil-acetált reagáltatunk forró terc-butanolban, aminek eredményeképpen a (7) képletű vegyületet kapjuk racém elegy formájában [K. C. Brannock és munkatársai: J. Org. Chem., 29; 940 (1964)]. A (7) képletű vegyületet valamüyen redukálószerrel, például lítium-[tetrahidro-aluminát]-tal, alkalmas oldószerben, például dietü-éterben vagy tetrahidrofuránban reagáltatva a (8) képletű diói keletkezik. Ezt követően a hidroxilcsoportokat ismert módon valamüyen P védőcsoporttal látjuk el, majd az így kapott (9) képletű ketált oxovegyületté alakítjuk, például p-toluolszulfonsawal acetonban, vagy vizes kénsavval acetonitrüben reagáltatva, amikor is a (Iff) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt valamüyen alkalmas redukálószerrel, például nátrium-[tetrahidro-borát]-tal vagy nátrium-[cíano-trihidro-borát]-tal, megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban vagy izopropü-alkoholban redukálva, főtermékként a (12) általános képletű vegyületet kapjuk, kevés (11) általános képletű vegyület kíséretében. A két izomer kromatográfiás eljárással elválasztható egymástól. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (10) általános képletű vegyületet először lítium-[tri(szek-butü)-hidrido-borát]-tal vagy LS-SelectridR-del {lítium[tisz(l,2-dimetü-propü)-hidrido-borát]} tetrahidrofuránban reagáltatjuk, majd a keletkezett terméket azután vizes hidrogén-peroxiddal és nátrium-hidrogén-karbonáttal alakítjuk a kívánt vegyületté, amikor is a (11) általános képletű vegyület a főtermék, és a (12) általános képletű vegyület — ha egyáltalán keletkezik — a meüéktermék. A (11) általános képletű vegyületekből az általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő, például úgy, hogy egy (11) általános képletű vegyületet p-toluolszulfonü-kloríddal vagy metánszulfonü-kloriddal reagáltatunk, amikor is olyan (2) általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében X jelentése tozü-oxi- vagy mezü-oxi-csoport. A (2) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése tozil-oxi-vagymezil-oxi-csoport, előállíthatok egy (12) általános képletű izomerből is, ha azt trietü-amin, trifenü-foszfin és dietü- vagy diizopropü-(azo-dikarboxüát) jelenlétében, alkalmas oldószerben, például toluolban vagy dioxánban p-toluolszulfonsawal, ületve metánszulfonsawal reagáltatjuk. Egy másiklehetőség a (2) általános képletű vegyületek előállítására, miszerint egy (12) általános képlet vegyületet trifenoxi-metü-foszfónium-halogeniddel vagy trifenü-metü-foszfónium-halogeniddel — a halogenidek az előáüítandó vegyületnek megfelelően klorídok, bromidok vagy jodidok lehetnek — reagáltatunk valamüyen alkalmas oldószerben, például N.N- dimetÜ-formamidban. Az üyen módon előáüított (2) általános képlet vegyület képletében X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Egy további lehetőség azoknak a (2) általános képlet vegyületeknek az előáüítására, amelyek képletében X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, ha egy (12) általános képletű vegyületet ismert módon [lásd például: H. Loibner és munkatársai; Helv. Chim. Acta, 59; 2100 (1976)] trifenü-foszfinnal, dietü- vagy diizopropü-(azo-dikarboxüát)-tal és valamüyen halogénforrásként szolgáló vegyülettel, például metü-jodiddal, metü-bromiddal vagy metüén-dikloriddal reagáltatunk. A fent elmondottakat az [A] reakcióvázlatban foglaltuk össze. Az (1) általános képletű vegyületeket—Rj (f) általános képletű csoport—előáüíthat juk, ha egy (2) általános képletű vegyületet reagáltatunk a (15) képletű vegyülettel a (4) általános képletű vegyületek előállításához hasonló eljárást követve, majd azután ismert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
