203730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-oxo-imidazolidin-származékok előállítására
1 HU 203 730 B 2 ismertetett módszerhez hasonló módon 1,55 g (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-benzil-észterrel reagáltatunk, amikor 1,01 g (82,3%) mennyiségben színtelen szirup formájában (4S)-l-metil-3-{(2S)-2-[N((1S)-1 -(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino]-p ropionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-tercbutil-észtert kapunk. E vegyület maleinsavval alkotott sójának olvadáspontja 108-112 ’C. [a]25D= -57,4’ (c= 1, etanol). (2)A fenti (1) lépésben kapott termékből 1,05 g-ot feloldunk 30 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 300 mg 10 tűmeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk. Ezután katalitikus redukálást végzünk atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 3 órán át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a terméket 10 ml dioxánban szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 10 ml 25%-os, dioxánnal készült sósavoldatot. Ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és vízben feloldjuk. A kapott vizes oldat pH-értékét 6-ra beállítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 664 mg (88%) mennyiségben a 240 ’C olvadáspontú (bomlik) (4S)-l-metil-3-{(2S)-2-[N((lS)-l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino]propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavat kapjuk. [a]25D= -89’ (c= 1, 5 tömeg%-os vizes nátrium -hidrogén-karbonát-oldat). 6. példa (1)2 g D-tejsav-O-tozüát 20 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 2,39 ml tionil-kloridot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd kloroformot adunk hozzá és ismételt bepárlást végzünk. Az ekkor kapott savklorid a C. maradék. Ugyanakkor 25 ml tetrahidrofúránban feloldunk 2)21 g (4S)- 1 -metil-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-benzilésztert, majd az így kapott oldathoz -50 *C-ra lehűtése után nitrogéngáz-áramban hozzáadunk 1,06 g kálium-terc-butilátot Ezután 20 percen át keverést végzünk, majd az oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a fenti C. maradék 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát Újabb 20 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 15 ml etil-acetát, 0,57 g ecetsav és 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyét. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített vizes nátrum-klorid-oldattal, 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 3,1 g (82,8%) mennyiségben a 153— 155 *C olvadáspontú (4S)-l-metil-3-[(2R)-2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-propionil]-2-oxo-imidazolidin -4-karbonsav-benzü-észtert kapjuk. [a]25D= +2,5’ (c= 2, kloroform) ER-spektrum vNujolmax (cm-1): 1740,1730,1695 NMR-spektrum (CDC13) delta: 1,48 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J=4,10), 3,68 (1H, t, J=10Hz), 4,66 (1H, dd, J=4,10Hz), 5,10, 5,26 (1Hx2, AB, J=12Hz), 6,24 (1H, q, J=7Hz), 7,32 (5H, s), 7,25,7,77 (mindegyik 2H, A2B2, J=8Hz). MS (m/z):460(M+). (2) A fenti (1) lépésben kapott termékből 1 g-ot az 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon 1,44 g (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-benzilészterrel reagáltatunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,82 g (67,7%) mennyiségben színtelen szirup formájában (4S)-1- metil-3-{(2S>2-[N-((lS)-l-(benzil-oxi-kafbonil)- 3-fenil-propil)-amino]-propionil} -2-oxo-imidazol idm-4-karbonsav-benzü-észtert kapunk. E termék maleinsavval alkotott sójának olvadáspontja 111-115 °C (bomlik). [a]25D=-51,6’ (c= 1, etanol). (3) \ fenti (2) lépésben kapott termékből 0,5 g-ot feloldunk 50 ml metanolban, majd a kapott oldatot 50 mg palládiumkorom adagolása után katalitikus redukálásnak vetjük alá atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 3 órán át. A katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kristályos maradékhoz dietil-étert adunk, majd a terméket szűréssel elkülönítjük. így (4S)-l-metil-3- {(2S)-2-[N-(( 1S)-1 -karboxi-3-fenil-propil)-amino ]-propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavat kapunk. E termék fiziko-kémiai jellemzői azonosak az 5. példa (2) lépésében kapott termékével. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív 2- oxo-imidazolidin-származékok — a képletben RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű S-konfigurációjú 2-oxo-imidazohdin-4-karbonsav-észter-származékot — a képletben R2 jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport — valamely (III) általános képletű (R)-konfigurációjú propionsavnak — a képletben R3 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy arilcsoport — a karboxilcsoporton reakcióképes származékával reagáltatnak, majd egy így kapott (SJR)-konfigurációjú 3-acil-2-oxo-imidazolidin-4- karbonsav-észter-származékot valamely (V) általános képletű (S)-konfigurációjú aminosav-észter-származékkal — a képletben R4 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport — reagáltatnak, ezt követően pedig egy így kapott (VI) általános képletű (S,S,S)-konfígurációjú 2-oxo-imidazolidin-diészter-származékból—a képletben R2 és R4 jelentése a korábban meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
