203730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-oxo-imidazolidin-származékok előállítására
1 HU 203 730 B 2 készült oldatához hozzáadunk 2,21 g N-hidroxiszukcinimidet, majd hűtés után 3,96 g diciklohexilkarbodiimidet adagolunk. Ezt követően a reakciőelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ekkor olajos maradékként reakcióképes észtert (B. maradék) kapunk. Ugyanakkor 37 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,14 g (4S)-l-metil-2-oxo-imidazolidin-4- karbonsav-terc-butil-észtert, majd -50 *C-ra való lehűtése után az oldathoz 2,32 g kálium-terc-butilátot adagolunk. 20 percen át tartó keverést követően -50 °C-on az oldathoz hozzáadjuk a fenti B. maradék 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keveijük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 24 ml etil-acetát, 1,24 g ecetsav és 24 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyét. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített vizes nátrium-kloridoldattal, 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként toluol és etilacetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 5,17 g (64,5%) mennyiségben (4S)-l-metil-3-[(2R)-2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-pr opionil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-terc-bu til-észtert kapunk. E termék fíziko-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa (1) lépésében kapott termékével. 3. példa (1) Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon 2,5 g D-tejsav-O-mezilátot, azaz (2R)-2-(metán-szulfonil-oxi)-propionsavat 3,42 g (4S)-l-metil-2-oxoimidazoüdin-4-karbonsav-terc-butil-észterrel reagáltatunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használva, az eluátum bepárlásakor kapott maradékot n-hexánból kristályosítjuk, így 3,95 g(75,8%)mennyiségben a 97-100 “C olvadáspontú (4S)-1 -metil-3-[(2R)-2-(metán-szulfoniloxi)-propionil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavterc-butil-észtert kapjuk. [a]25D= -3,2“ (c= 2, kloroform). IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1740,1700 NMR-spektrum (CDC13) delta: 1,46 (9H,s), 1,61 (3H, d, J=7Hz), 2,89 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J=4,10Hz), 3,74 (1H, t, J=10Hz), 4,58 (1H, dd, J=4,10Hz), 6,35 (1H, q, J=7Hz). (2) Az 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon a fenti (1) lépésben kapott termékből 1 g-ot 0,89 g (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-etilészterrel reagáltatunk, amikor 1,2 g (91,1%) menynyiségben szirup formájában (4S)-l-metil-2-{(2S)-2- [N-((l S)-1 -(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-ami no] -propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk. E termék fíziko-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa (2) lépésében kapott termékével. 4. példa (1) Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon 1,97 g D-tejsav-O-mezilátot 2,27 g (4S)-l-metil-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-be nzil-észterrel reagáltatunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként etil-acetátot használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 3,01 g (80,8%) mennyiségben a 98-102 ”C olvadáspontú (4S)-1- metil-3-[(2R)-2-(metán-szulfonil-oxi)-prqpionil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-benzil-észtert kapjuk. [a]25D=-5,0° (c= 2, kloroform) IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1765, 1730, 1715, 1700 NMR-spektrum (CDC13) delta: 1,61 (3H, d, J=7Hz), 2,86 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J=4,10 Hz), 3,73 (1H, t, J=10Hz), 4,77 (1H, dd, J=4,10Hz), 5,20 (2H, s), 6,35 (1H, q, J=7Hz), 7,33 (5H, s) MS (m/z): 384 (M+). (2) \z 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon a fenti (1) lépésben kapott termékből 1 g-ot 950 mg (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-etilészter-hidrokloridsóval reagáltatunk, majd az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálőszerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 850 mg (65,9%) mennyiségben színtelen szirup formájában (4S)-1 -metil-3- {(2S)-2-[N-((l S)-1 -(etoxikarbonil)-3-fenil-propil)-amino]-propionil}-2-oxo -imidazolidin-4-karbonsav-benzil-észtert kapunk. E vegyület maleinsawal alkotott sójának olvadáspontja 84-86 “C etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után. [a]25D= -49,8“ (c= 1, etanol). (3) A fenti (2) lépésben kapott termékből 1 g-ot feloldunk 30 ml etanolban, majd az oldatot 200 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor adagolása után katalitikus redukálásnak vetjük alá szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 3 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kristályos maradékhoz dietil-étert adunk, majd a terméket szűréssel elkülönítjük. így 780 mg (95,4%) mennyiségben a 140 “C olvadáspontú (4S)-1-metil-3-{(2S)-2- [N-(( 1S)-1 -(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino ] -propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-kaibonsavat kapjuk. [a]24D= -71,9“ (c= 0,5, etanol). 5. példa (l)Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított (4S)-l-metil-3-[(2R)-2-(p-toluol-szulfoniloxi)-propionil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavterc-butil-észterből 1 g-ot az 1. példa (2) lépésében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
